196714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nem vizes, szomatotropint tartalmazó készítmény előállítására
1 2 bármelyik esetében a hatóanyag koncentrációja csak 0,03-0,1% és a pepiidnek az alumíniumsóhoz viszonyított aránya nem több, mint 0,5. Az LH-RH hormonanalógok elnyújtott hatójdejű készítményeiről számol be Nester és munkatársai a 4 256 737 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Ezekben a készítményekben a hormonsók - ideértve a többvegyértékű fémekkel (pl. cink) képzett sóikat — zsírsavak alumíniumsóival gélesített növényi olajban vannak. Az injektálható készítményekben az LH-RH analógokat 0,01-1% koncentrációban juttatják be a szervezetbe. Találmányunk tárgya olyan szomatotropint tartalmazó készítmény, mely biztosítja a biológiailag aktív polipeptid — azaz a szomatotropin — elnyújtott felszabadulását és biológiailag összeférhető az élő szervezettel. A találmány szerint előállított készítmény előnyei a következők: a hatóanyag készítményből való felszabadulása elég gyors ahhoz, hogy a kívánt biológiai hatást kifejthesse, ugyanakkor a hatóanyag készítményből való felszabadulása elég lassú ahhoz, hogy a kívánt biológiai hatás előnyösen hosszú időn keresztül érvényesüljön, a beviendő készítmény elég kis térfogatú ahhoz, hogy parenterálisan bevihető legyen. Ez különösen akkor fontos, amikor a beviendő szomatotropin mennyisége szükségszerűen nagy, a készítmény alkotórészeit úgy választjuk meg, hogy a készítmény viszkozitása elég alacsony legyen ahhoz, hogy a szokásos injektálással vagy más módon bevihető legyen. Ez ugyancsak akkor fontos, amikor viszonylag nagy mennyiségű szomatotropint kelj beinjektálnunk a szervezetbe. A találmány bizonyos kivitelezéseinél a készítmény alkotórészeit és tulajdonságait úgy választjuk meg, hogy elősegítsük a hatóanyag depók kialakulását a szervezetben, kedvezően elnyújtva ezzel a felszabadulás idejét. Sok esetben ezt nehéz összeegyeztetni a már említett alacsony viszkozitású igénnyel. Felismertük, hogy a felsorolt követelmények megvalósíthatók olyan nem-vizes készítményekkel, melyeket úgy készítünk el, hogy a bioaktív szomatotropint viszonylag nagy koncentrációban, homogénen eldiszpergáljuk biológiailag összeférhető olajban. Adott esetben ezek a készítmények antihidratációs anyagot tartalmaznak, hogy a szomatotropin felszabadulása még inkább elnyújtódjék. Különösen akkor, ha a szomatotropint viszonylag nagy dózisban kell bejuttatni és/vagy a készítmény viszkozitása nagy, általában előnyös, ha a szomatotropin antihidratációs anyaghoz viszonyított aránya viszonylag nagy. Felismertük továbbá, hogy a magas szomatotropinkoncentrációjú (adott esetben antihidratációs szer kíséretében) és kellő viszkozitású készítmény befecskendezés után olyan hosszú ideig tartó depókat képez, melyekből a szomatotropin elnyújtva szabadul fel hatékony sebesség mellett. A nem-vizes kifejezés alatt kifejezetten vízmentes vagy olyan alacsony víztartalmú készítményeket értünk, mely víztartalom megengedhetetlenül nem gyorsítja meg a polipeptid szervezetben történő kiszabadulását. Noha a megengedett víztartalom készítményenként változik, nagy általánosságban 2%-nál (de inkább 1%-nál) kevesebb. A nem-toxikus kifejezést a készítmény olyan alkotórészeire értjük, melyek a készítmény parenterális bevitele esetén az alkalmazott mennyiségben és körülmények között nyilvánvalóan biztonságosak és/vagy ártamatlanok. Mint fentebb már említettük, a találmány szerinti készítmények mindegyike tartalmaz folytonos fázisként valamilyen biokompatibilis olajat, azaz olyan olajat, amelynek nincsen nem kívánatos hatása a szórna totropinra, az állatra vagy - amennyiben ezen állatból készült termék a táplálkozási lánc részét képezik — az állati terméket fogyasztóra. Ezek az olajok előnyösen alacsony savtartalmúak és nem avasodók. Az olaj kifejezés alatt zsíros olajokat vagy olyan zsiradékot értünk, ami az állat testhőmérsékletén folyékony. Ezek az olajok tehát megolvadnak vagy legalábbis kezdenek megolvadni 40 C va|y még előnyösebben 35 °C hőmérséklet alatt. A 25 C hőmérsékleten folyékony olajok elősegíthetik az. injektálást vagy a találmány készítményeinek más fajta bevitelét. Bizonyos esetekben a többszörösen telítetlen (pl. részlegesen hidrogénezett) olajok kedvezhetnek az állatokkal szembeni jobb biokompatibilitásnak vagy más szempontú tulajdonságok létrejöttének. A biokompatibilis olaj előnyösen trigliceridekből, azaz hosszú szénláncú (általában 8—24, előnyösen 12-18 szénatomszámú) zsírsavak glicerinnek képzett észtereiből vagy a trigliceridek és az említett zsírsavak keverékéből áll (a zsírsavak előnyösen kis, 10%-nál kevesebb mennyiségben vannak jelen). Bizonyos esetekben a glicerint más trihidroxi- vagy polihidroxi-vegyülettel is helyettesíthetjük. Különösen előnyösek a növényi olajok, például az oliva-, szczáin-, földimogyoró-, napraforgó-, pálma-, repce-, szója-, gyapot-, kukorica-, pórsáfrányolaj vagy ezek keveréke, Több kivitelezésnél a szezámolaj és a földimogyoróolaj a legelőnyösebbek. Az állati, ásványi és szintetikus (ideértve a glicerin vagy a propilén-glikol hosszú szénláncú zsírsavakkal képzett észtereit) olajok szintén alkalmazhatók, ha kellően biokompatibilisek. A legtöbb kivitelezés módnál az olaj teszi ki a készítmény tömeg szerinti főrészét. A biokompatibilis olaj folytonos fázisában a viszonylag egyenletesen diszpergált szomatotropin a legtöbb esetben finom eloszlású, diszkrét részecskék állapotában van, vagyis szuszpenziót képez. A szomatotropinnal való telítés felső határa az az állapot, ahol az olaj megszűnik folytonos fázist képezni, mert a jelenlevő olaj már nem elegendő ahhoz, hogy a készítmény összes szomatotropinját egyenletesen körülvegye. Meglepő és nemvárt eredményekhez jutottunk az olyan készítmények alkalmazásánál, ahol a készítmény szomatotropin-tartaima magas volt, még ha ez által lényegesen meg is nőtt a viszkozitás. Az ilyen magas szomatotropin tartalomnál olyan kölcsönhatást figyelhettünk meg a szomatotropin és az olaj között, ami sok esetben kedvezett a hatóanyag tartós tárlóból való elnyújtott kiszabadulásának. A találmány szerinti készítmények tehát kívánatosán magas, például legalább 10% koncentrációban tartalmazzák a szomatotropint. A magasabb, például legalább 15%-os szomatotropintartalom gyakran kívánatos. 20—30, sőt 42% vagy még magasabb szomatotropinkoncentrációt előnyösen használhatunk a parenterálisan injektálható szomatotropin (például szarvasmarha) készítményeknél. Az ilyen készítményekből a 196.714 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
