196714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nem vizes, szomatotropint tartalmazó készítmény előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás nem-vizes, szomatotropint tartalmazó készítmény előállítására úgy,hogy finomszemcsés különálló szomatotropin részecskéket diszpergájnak egy bíokompatibilis olajban olyan arányban, amelynél az olaj a kapott diszperzióban folytonos fázist képez és a kapott diszperzió legalább 10 tömeg% szomatotropint tartalmaz és a diszpergálást a szomatotropin kívánt biológiai aktivitásával kompatibilis hőmérsékleten és olyan körülmények között hajtjuk végre, amelyek között lényegében nem-vizes és a szomatotropint legfeljebb 15 fim átlagos részecskeátmérőjű formában tartalmazó diszeperziót kapunk, és a készítményhez adott esetben egy antihidratációs szert is adunk. A találmányunk szerint előállított nagy szomatotropint-tartalmú készítmények biztosítják a szomatotropin nyújtott felszabadulását a szervezetben. Noha néhány biológiailag aktív (bioaktív) polipeptidnél elérhető elnyújtott hatása oly módon, hogy csak nagyon kis adagokat viszünk be parenterálisan, másoknál kellően magas szérumkoncentrációra van szükség és/vagy a szérumban olyan rövid felezési idejűek, hogy tetemes (például legalább 100 mg/mennyiségű dózisokat kell bejuttatni a szervezetbe, hogy a kívánt hatást egy -hétig vagy annál hosszabb időn át elérhessük. A szomatotropínok (növekedési hormonok) például ez utóbbi polipeptidekhez tartoznak. Hogy nyújtott hatást érjenek e! és a véráramban történő, nem kívánatos gyors felszabadulást megakadályozzák, bizonyos polipeptideket bejuttathatnak parenterálisan olyan folyékony hordozókban, melyek adott esetben a hidratációt megnehezítik (antihidrációs szerek) vagy kapcsolhatják a polipeptideket fémhez, fémvegyületekhez, tovább csökkentve ezzel a testnedvekben való oldhatóságukat. Hogy elkerüljék a hordozók elfogadhatatlanul nagy mennyiségét, kívánatos, hogy a polipeptidek koncentrációja ezekben a hordozókban magas legyen. A legtöbb polipeptid azonban nagyon viszkózus ilyen magas koncentrációban és ezért nehéz beinjektálni vagy más módon bejuttatni. A legtöbb általánosan használt antihidratációs szer tovább növeli a viszkozitást és csökkenti a készítmények megfelelő injektálhatóságát. ilyen és más okok miatt nagyon nehéz az olyan helyes kombinációt elérni, ami kielégíti a következő igényeket: 1) szabaduljon fel a polipeptid kellő sebességgel, hogy a kívánt biológiai hatást kifejthesse a szervezetben, 2) legyen a felszabadulás elég lassú, hogy a hatás kellően hosszú ideig érvényesülhessen, 3) a kívánt sebességű és elnyújtott időtartamú feszabadulásnak megfelelő dózis, 4) kellően kis térfogat és alacsony viszkozitás az alkalmas bejuttatás érdekében. Minthogy az egyes polipeptidek, például a háromdimenziós szerkezetüket és más anyagokkal való kölcsönhatásukat illetően különböznek egymástól, lehetetlen elméletileg eló're megmondani, vagy bizonyítani, hogy egy külön megfelelő hordozóanyagban a magas koncentrációval elnyújtott felszabadulást biztosító készítményt keli kidolgozni, ha erre a polipeptid biológiai aktivitása alkalmas és az gazdaságos módon megoldható. Régóta kutatnak a biológiailag aktív anyagok elnyújtott felszabadulását biztosító módszer után, hogy azáltal csökkentsék a kezelés gyakoriságát és/vagy a kezeléssel járó traumát. Különböző módon számos ilyen anyagnál elérték már az elnyújtott idejű felszabadulást. Énnek egyik módja, hogy intramuszkulárisan, szubkután vagy másként injektálható olajos ojdatot alkalmaznak. Bizonyos esetekben az olajban rosszul oldódó anyagokat olajos szuszpenzió alakjában juttatják be. Például Welch a 2 491 537 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak szerint a penicillin 24 órán át tartó felszabadulását úgy éri el, hogy a penicillint pektinnel (cellulóz vegyület) vagy egy proteinnel, például zselatinnal gélesített olajban (például növényi olajban) szuszpendálja. Feltételezi,, hogy az inzulin és a szteroid hormonok elnyújtott felszabadulása szintén elérhető ily módon. A 2 507 193 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Buckwalter leírja, hogy 3 000 000 egység/ml prokain penicillint 5% alunünium-nionosztearáttal (AIMS) gélesített földimogyoró-olajban szuszpendálva, a hatóanyag patkányban 11 napon keresztül szabadult fel. Jacobson a 3 160 330 sz, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban alumínium-monosztearáttal bevont penicillint szuszpendál szezámolajban Chien (Journal of Parenteral Science and Technology 35/3/, 109 /1981 /) beszámol arról, hogy a penicillin C-prokain biológiai hatását megnyújtotta oly módon, hogy a hatóanyagot 2% AlMS-el gélesített növényi olajában szuszpendálta, megállapítva, hogy a 2%-nál magasabb AlMS-nek csak korlátozottan kedvező hatása van már a hatékony penícillinszint elnyújtott fenntartásában és a 2%-nál több AlMS-t tartalmazó szuszpenzió már olyan sűrű, hogy a gyakorlatban már alkalmazhatatlan. Olajos szuszpenziót más Jcis molekulasúlyú hatóanyagoknál is alkalmaztak. így például Lachman és munkatársai a 3 676 557 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hosszú hatóidejű készítményt ismertetnek, melyet úgy készítenek, hogy a nomorfinok pamoátsóit 50%-os koncentrációban szuszpendálják AlMS-sel gélesített olajban. A 4 016 273 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Sieger és munkatársai hosszú hatóidejű készítményeket írnak le, melyek alumínium-sztearátokkal gélesített olajokban 40% oxazepin-pamoát sókat alkalmaznak. Ugyancsak ismeretesek olyan hosszú hatóidejű készítmények, melyek bioaktív polipeptideket tartalmaznak. Például Anschel 2 964 448 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásában az AlMS- sel gélesített növényi olajban kb. 2% relaxin van szuszpendálva. A gélesítő anyag nélküli olajos szuszpenzió 5—7 napos relaxációt eredményezett, az AlMS-t tartalmazó szuszpenzió hőkezelésével a hatóidő 23 napra volt nyújtható. Geller 3 869 549 sz. amerikai egyesült államokbeli , szabadalmi leírásban szereplő injektálható, elnyújtott hatóidejű készítményei extrám kis mennyiségű, például a milligramm törtrészét kitevő mennyiségű pepiidet tartalmaznak. Noha növekedési hormonokat említ, a példákban szerepelnek 7-8 nap hatóidejű, vízoldékony kortikotropínt (ACTH) tartalmazó készítmények. Geller főleg ATCH analógok savaddiciós sóit tartalmazó készítményeket tárgyal, melyek a hatóanyagot aluminium-diszteardttal (AIDS) gélesitett földimogyoró-olajban szuszpendálva vagy a földimogyoró-olajban diszpergált AÍDS-hez adszorbeálva tartalmazzák. A Geller-féle injektálható készítmények 196.714 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
