196711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagy savmegkötő kapacitásu, időben elnyújtott hatástartalmu, megnövelt biohasznosíthatóságu gyomorsav közombösítő gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, nagy savmegkötő kapacitású, elnyújtott hatástartamú, jó biohasznosíthatóságú gyomorsavmegkötő és adott esetben egyéb, a gyomor-bél traktusban ható, például nagy duzzadóképességű és vízvisszatartó képességű (ún. bulk hashajtó gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszeres terápia klinikai gyakorlata az utóbbi években széleskörűen igazolta, hogy a hisztamin-H2 -receptorok szelektív gátlása útján Írató, a savszekréciót csökkentő szerek mellett a klasszikus gyomorsavközömbösítő gyógyszerek, az ún. anracidok továbbra is igen jelentős szerepet töltenek be a hiperacid állapotok és gyomorfekélyek terápiájában. Ez elsősorban annak tulajdonítható, hogy egyrészt az antacid szerek lényegesen kisebb mellékhatásokat mutatnak, másrészt pedig a jól formuláit és helyesen adagolt antacid készítmények a terápiás igényeket teljes mértékben kielégíthetik és megbízható gyógyászati eredményekhez vezetnek. Ezért a gyógyszeripari kutatásnak ezen a területén az utóbbi években jelentős erőfeszítéseket fejtettek ki jó biohasznosíthatóságú antacid készítmények kifejlesztésére. Az antacid szerek aktivitásának biohasznosíthatósága, a szernek a gyomornedv pH-értékére kifejtett hatása és e hatás időbeli lefolyása a Rosett-Rice teszt (vö.: N. E. Rossett, M. L. Rice, Gastroenterology 26, 940 /1954/) alapján az 1. ábrán bemutatott görbékkel jellemezhető. A hagyományos antacid készítmények esetében a hatás módja és annak időbeli lefolyása általában az I. jelű görbe szerint megy végbe, látható ebből, hogy a szer beadása után a hiperacid gyomornedv pH-értéke — viszonylag rövid időre — nemcsak az optimális 3—5 értékhatárok közé, hanem jóval efölé emelkedik. Az I. görbe alatti aktivitás-területnek az optimális pH-tartományba (3—5) eső Ap része feletti Are területnek megfelelő antacid aktivitás a szervezet szamára haszontalan, sőt káros (a pepszin működésének megszűnése és a reaktív sósavtermelésben megnyilvánuló ún. rebound effect miatt). Ennek a hátránynak a kiküszöbölését igyekeznek elérni a szabályozott kioldódási sebességű (retardizált) antacid készítmények alkalmazásával, amelyeknél a hirtelen bekövetkező, de rövid ideig tartó és szükségtelenül nagy mértékű pH-növekedés helyett a gyomornedv pH-értéke huzamos ideig az optimális pH-tartományon belül marad és így a szer antacid aktivitása biológiailag teljesen hasznosul, amint ezt az 1. ábra II. jelű görbe szemlélteti. A jelenleg alkalmazott savközömbösítő szerek közül elsősorban a nem szisztémás antacidok, tehát olyan bázisos jellegű hatóanyagokat tartalmazó készítmények kerültek előtérbe, amelyek kationja bélben iosszuI oldódó sót képezve ürül ki a szervezetből és így ennek sav-bázis egyensúlyát tartós adagolás esetén sem borítja fel, ilyen például a magnézium-kation , amely a bélben rosszul oldódó magnézium-karbonáttá alakulva nagyrészt ebben az alakban ürül ki a szervezetből. Az ilyen típusú hatóanyagokat tartalmazó antacid készítmények különböző szempontokból, elsősorban a savmegkötő kapacitás növelése, a hatás időtartamának elnyújtása, a készítmény ízének javítása vagy a bevétel gyógyszertechnológiai módszerekkel való könnyítése vagy kényelmesebbé tétele szempontjából való tökéletesítése cáljgból számos kísérlet történt az utóbbi évek során. így a 4 271 142 sz. amerikai egyesül államokbeli szabadalmi leírás olyan könnyen kezelhető, kellemes ízű antacid készítmény előállítását ismerteti, amely a bevétel előtt, in situ alakítható szuszpenzióvá. Figyelemreméltó új műszaki megoldást javasol a 3 843 778 sz, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amely szerinti az antacid hatóanyagot tartalmazó szemcséket szénhidrogén-típusú olajos bevonattal látják el, az így bevont szemcsékből azután szuszpenziót vagy tablettákat készítenek. Az így előállított termék íztelen, ízesítőszerekkel tetszőleges módon ízesíthető. A hatásidőtartam növelésére is javasoltak különféle újabb eljárásokat. Elnyújtott hatású többrétegű tablettakészítményt ismertet például a 621 063 sz. svájci szabadalmi leírás, az ott leírt eljárás azonban főleg olyan készítmények előállítására alkalmas, amelyekben a hatóanyag tablettánkénti mennyisége nem haladja meg a 300 mg-ot. Az anticid készítményekben azonban az egy tablettában foglalt hatóanyagmennyiség gyakran eléri, sőt meghaladja a 800 mg-ot is, így elnyújtott hatású anticid tabletták készítésére ez az eljárás kevéssé alkalmas. A jelen találmány feltalálói a 167 604 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertettek egy olyan eljárást szabályozott hatóanyag-kioldódási időtartamú tabletták előállítására, amely szerint a hatóanyagot és vívőanyagot tartalmazó porkeverék granulálására egy különleges, hidrofób komponenst (pl. sztearinsavat) és hidrofil komponensként két különböző emulgeátort tartalmazó, szabályozott HLB (hidrophil — lipophil balance) értékű emulsiót alkalmaztak. Ugyanezek a szerzők a 179 474 sz. magyar szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertettek szabályozott hatóanyag-kíoldódású, megnövelt hatástartamú szilárd gyógyszerkészítmény előállítására, amelynek során a hatóanyagot és vivőanyagot tartalmazó száraz granulátumhoz amfoter jellegű gélképző anyagot, pl. száraz porított tragakantáí és/vagy karboximetil-cellulózt adnak, ennek az amfoter gélképző anyagnak egy rész hozzáadható már granulálás előtt is a hatóanyag és vivőanyag keverékéhez. Az ilyen készítmények szemcséi az amfoter jellegű gélképző anyag hatására a gyomorfalhoz tapadnak, a szokásosnál hoszszabb időtartamra nyújtják el az antacid anyagnak a gyomorban tartózkodását és így időben elhúzódó hatást eredményeznek, A tabletta-alakú gyógyszerkészítmények előállítása terén újabb műszaki megoldást jelentettek az ún. liquid wafer típusú gyógyszer-tabletták, amelyek a szájüregbe behelyezve azonnal szétesnek, rendszerint hűsítő érzést és bőséges nyálképződést okozva. Ennek következtében a szétesett gyógyszer a bő nyállal könnyen és gyorsan lenyelhető, vízjvás a bevételhez nem szükséges, ami nemcsak a betegek kényelmét növeli, hanem lehetővé teszi a gyógyszer gyors bevételét bármiféle helyzetben, például utazás közben vagy más komfortot nélkülöző körülmények között is. Antacid készítmények terén sikeresen alkalmazható liquid wafer típusú tabletták előállítására a Harden által (1 601 833 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) kidolgozott eljárás, amelyben alumínium- és magnézium-hidroxid hatóanyagok mellett különleges aktív szétesést elősegítő segédanyagként egy szerves polimer sav nátriumsóját (Primojel) alkalmazzák. Ennek nagy duzzadóképessége lényeges szerepet játszik a 196.71 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
