196708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omeprazolt tartalmazó, emésztőrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas stabil perorális gyógyszerkészítmény előállítására
1 2 példa szerinti labdacsok a lebomlás következtében barnává váltak, míg a III. példa szerinti labdacsok megtartották eredeti fehér színüket. ” A 7. és 8. példa szerinti készítmények fehérek voltak és a bevonási eljárás nem befolyásolta őket. Az V. példa szerinti enteroszolvens bevonatú labdacsok — melyeknél az enteroszolvens bevonatot közvetlenül a 8. példa szerinti magokra vittük fel már az enteroszolvens bevonási eljárás során elszín teletted tek. További összehasonlító vizsgálatok Ez a példa a találmány szerinti készítmények nedvességtartalmának hatását mutatja a tárolási stabilitásra. A találmány szerinti omeprazol labdacsok stabilitását összehasonlítottuk nagyobb víztartalmú omeprazol labdacsok stabilitásával. Az omeprazol labdacsokat a találmány szerint 1%-os víztartalommal készítettük. Ugyanazon készítmény két további részének víztartalmát 2 illetve 5%-ra állítottuk be. A három készítményt - szárítószert nem tartalmazó — légmentesen zárt tartályokba helyeztük és +50öC-on 1 hónapig tároltuk. Ezután a tartályokat kinyitottuk, és a labdacsokat omeprazol-tartalmát HPLC-módszerrel vizsgáltuk. A találmány szerinti készítmény omeprazol-tartalma a kezdeti érték 98,5%-a volt. A két másik - 2 illetve 5% víztartalmú készítmény gyakorlatilag teljesen lebomlott, és csak nyomokban tartalmazott intakt omeprazolt. Az 5. táblázatban megadott eredményekből látható, hogy elfogadható savval szembeni ellenállású, omeprazolt tartalmazó készítmények állíthatók elő a hagyományos enteroszolvens bevonási eljárással (1 pld. az I., II. és az V. példát) Nyilvánvaló azonban hogy az I., II. és V. példa szerinti készítmények tárolási stabilitása nem elfogadható, mivel magasabb tárolási hőmérsékleten végzett rövid tárolás során (I. és II. példa) vagypedig már az enteroszolvens bevonási eljárás alatt (V. példa) az omeprazol lebomlásátjelző elszíntelenedés lép fel. Ha a magokban a lúgos anyagok mennyiségét olyan szintre emeljük, melynél az omeprazol tárolási stabilitása megfelelő (III. példa) vagy pedig a mag készítésekor (IV. példa) alkalikus vegyhatású omeprazol-sót alkalmazunk, akkor a találmány szerinti elválasztó réteg hiányában az oldódással szembeni ellenállás savas közegben elfogadhatatlanul alacsonynyá válik, és a legtöbb vagy valamennyi aktív hatóanag már a gyomorban lebomlik, és ezáltal nem befolyásolja a gyomorsav elválasztását. Amikor a találmány szerinti eljárást alkalmazzuk - például a 4. példában leírtak szerint —, a gyomornedvvel szembeni megfelelő ellenállást, a hosszú tárolás során pedig megfelelő stabilitást nyerünk. Ezzel szemben az I., II. és a III. példák szerinti készítmények esetében vagy elfogadható savval szembeni ellenállás, vagy pedig elfogadható tárolási stabilitás érhető cl, mindkettőt együtt azonban nem biztosítható. Ugyanezen összehasonlítás elvégezhető a 7. és 8. példák szerinti készítmények és az I. példa szerinti készítmény között is, melynél elválasztó réteget nem alkalmaztunk. A 7. és 8. példa abban különbözik egymástól, hogy a 8. példa szerinti magokhoz egy pufferoló anyagot, magnézium-hidroxidot adtunk hozzá. Ez tovább javítja a savval szembeni ellenállást éppúgy, mint a tárolási stabilitást a 8. példa szerinti készítménynél, a 7. példa szerinti készítménnyel ellentétben. Az alábbi összehasonlító vizsgálat a készítmények alacsony víztartalmának jelentőségét mutatja be. Annak érdekében tehát, hogy olyan perorális omeprazol-készítményeket £1 hsunk elő, melyek ■ hosszú tárolása alatt, valamint az adagolást követően a gyomorban való tartózkodás során egyaránt megfelelő stabilitásuak, a készítményt az alábbi módon állítjuk elő: a) A maganyag omeprazolt tartalmaz, valamilyen alkalikus vegyhatású vegyülettel vagy vegyületekkel együtt, vagypedig az omeprazol alkalikus vegyhatású sóját tartalmazza, tetszés szerint összekeverve valamilyen lúgos vegyhatású vegyülettel. b) A maganyagot egy vagy több semleges vízben oldódó vagy vízben gyorsan széteső alapbevonat-réteggel látjuk el, melyek elválasztják a lúgos vegyhatású magot az enteroszolvens bevonattól. Az alapbevonatréteg tetszés szerint pH-pufferoló vegyületeket is tartalmazhat. c) Az alapbevonattal ellátott magokat savban oldhatatlan enteroszolvens bevonattal, tetszés szerint valamilyen lágyítószert is tartalmazó bevonattal látjuk el. Farmokokinetikai vizsgálatok A 2. példa szerinti kemény zselatin-kapszulákat 12 egészséges, fiatal férfi önkéntes vizsgált személynek adtuk be, a következő módon: Az önkéntesek a vizsgálatot megelőző este 10 órától koplaltak. Reggel a laboratóriumban „0” időpontban vérmintát vettünk tőlük, majd egy — a 2. példa szerinti — omeprazol kapszulát adtunk be nekik, 150 ml csapvízzel. A nap folyamán további vérmintákat vettünk. Egy másik vizsgálatban ugyanezen önkénteseknek 20 mg omeprazolt ádtunk be, vizes nátrium-bikarbónát oldatban levő, mikronízált omeprazol szuszpenzió formájában. Az omeprazol gyomorban történő lebomlásának a minimálisra csökkentése érdekében közvetlenül az omeprazolt szuszpenzió előtt nátrium-bikarbonát oldatot adtunk a vizsgált személyeknek, valamint a gyógyszer bevitelét követően 10 percenként, további 4 alkalommal. A vérplazma omeprazol-koncentrációját nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel vizsgáltuk (Persson, Lagerstrőm and Grundevik, Scand. J. Gastroenterol. 1985. 20 (suppl. 108) 71-77. Az átlagos plazmakoncentrációkat a 6. táblázat mutatja be. 6. táblázat 20 mg egyszeri, perorális, — a 2. példa szerinti kemény zselatinkapszulákban, illetve nátrium-bikarbonát oldatban levő, mikronízált omeprazol szuszpenzió formájában beadott — omeprazol dózis után mért plazma-koncentrációk (umol/l) Idő (nere) Kapszulák Szuszpenzió 10 0,84 20 0,90 30 0.03 0.84 196 708 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 K)
