196707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként etopozidot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
1 2 196.707 az így kapott oldathoz adjuk a vízben oldható 'cellulóz-éter-származékot vagy a poli(vinil-pirrolidont)-t, továbbá úgy is eljárhatunk, hogy a vízben oldható cellulóz-éter-származékot vagy a poli(vinil-pirrolidon)t oldjuk valamilyen oldószerben, és az így kapott oldathoz adjuk az etopozidot. Az oldatkészítmény előállítása során célszerű az etopozid stabilitálása céljából 1 tömegrész etopozidra vonatkoztatva 0,01-0,2, előnyösen 0,03-0,1 tö- 10 megrósz szerves sav, például citromsav, borkősav, almasav, borostyánkősav vagy gumársav hozzáadása a készítményhez. Ennek alapján egy előnyös oldatkészítmény például 4-10 tömeg% etopozidot, 0,1-1 tömeg% citromsavat, 1-5 tömeg% glicerint, 94,8-82% . polietilénglikolt és 0,1-1 töineg% (hidroxi-porpil)- 10 -cellulózt tartalmaz. A készítményhez egyéb adalékanyagok, így stabilizáló-, ízesítőszerek és aromanyagok is adhatók. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt úgy kapjuk, hogy a fentiekben leírt etopozid-oldatkészít- 20 ményt tartóedényekbe, például üvegampullákba vagy kapszulákba töltjük. Előnyösen úgy járunk el. hogy a készítményt szobahőmérsékletenkeményzselatin-kapszulába vagy lágyzselatin-kapszulába töltjük, lemez-el- 5 járással vagy forgólemez-típusú kapszulatöltő eszköz segítségével. Különösen előnyös a lágyzselatin-kapszulák használata abban az esetben, ha az oldatkészítmény fluiditása nagy, például a fentebb példaként említett, citromsavat tartalmazó készítmény esetében. Az alábbi példákban megmutatjuk, hogy a talál-' mány szerinti eljárással előállított készítményekből vízzel való érintkezés során csak lassan válik ki kristályos csapadék, és a készítmény kitünően felszívódik. Példák 1. Vizsgálati példa A kristálykiválás vizsgálata Mintakészítés: a mintákat úgy állítottuk elő, hogy 1 tömegrész etopozidot 12 tömegrész polietilénglikol 400 és 0,3 tömegrész glicerin keverékében oldottunk, és az így kapott oldathoz az 1. táblázatban felsorolt adalékanyagokat adtuk. Kontrollként az adalékanyagot nem tartalmazó készítményt alkalmaztunk. 1.táblázat A minta adalékanyag Az 1 tömegrész etosorszáma pozidra számított mennyiség 1. 2. (HidroxipropilVcellulóz (3.10 ^-6.10'^ Pa.s) (Hidroxipropil>cellulóz (3.10'^-6.10'^ Pa.s) (Hidroxipropil)-cellulóz (3.10'^-ó.lO'^Pa.s) 0,005 0,010 3. 0,050 4. (Hidroxi-propil)-celIulóz (3.10 -6.IQ’3 Pa.s) (Hidroxipropil)-metii*cellulóz (6,10"3 Pa.s) 0,200 5. 0,050 6. Metil-cellulóz (0,4 Pa.s) 0,050 7. Poli(vinil-pirrolidon) (molekulatömege 4000) 0,050 8. Poli(vinil-pirrolidon) (molekulatömege 40000) 0,200 2) A vizsgálati módszer: Oldási vizsgálat: a Japán Gyógyszerkényv 10. kiadásában leírt berendezésben. A vizsgálathoz alkalmazott folyadék: 250 ml 37 °C hőmérsékletű desztillált víz. Keverés: percenként 50 fordulatszámú, lapátos keverővei. A vizsgálatban alkalmazott folyadékhoz 5 ml vizsgálati mintaoldatot adtunk, és 30 perc elmúltával az oldat egy részét membránszűrőn szűrtük, majd tízszeres mennyiségű desztillált vízzel hígítottuk, és 282 nm hullámhosszúságnál meghatároztuk az abszorbancíát (fényelnyelőképességet), továbbá megfigyeltük az első kristályok megjelenésének az időpontját. 3) Az eredményeket az alábbi 2. táblázatban foglaltuk össze. 2. táblázat A minta sorszáma Abroszbanciax 282 nm-nél A kristályosodásig eltelt idő 1. 1,192 Kristályosádás nem észlelhetőx 2. 1,120 Kristályosodás nem észlelhetőx 3. ' 1,109 Kristályosodás nem észlelhető* 4. 1,274 Kristályosodás nem észlelhető* 5. 1,154 Kristályosodás nem észlelhető* 6. 1,135 Kristályosádás nem észlelhető* 7. 1,135 12 perc(kis mértékű kristályosodás) 8. 0,935' Kristályosodás nem észlelhető Kontroll 1. , 0,147 1 perc * = A megfigyelést a vizsgálat kezdetétől számítva 30 perc elmúltával végeztük. 3
