196707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként etopozidot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
1 2 A 2. táblázatból látható, hogy a vizsgálat kezdetétől számítva 30 perc múlva a találmány szerinti eljárással előállított oldatkészítmény nagy fényelnyelőképességet (abszorbanciát) mutatott, és az oldatból kristályok lényegében nem váltak ki, ezzel szemben a kontrollminta fényelnyelőképessége igen csekély volt, és ebből az oldatból nagy mennyiségű kristályos csapadék vált ki. 2. Vizsgálati példa A hatóanyag vérkoncentrációjának (vérszintjének) a vizsgálata 1) Mintakészítés: A 2. és 3. sorszámú mintaoldatok mindegyikéből 1300 mg-ot, és a kristályosodási kísérletben alkalmazott kontrollmintából is 1300 mg-ot tölttünk egy-egy lágyzselatin-kapszulába. 2) Vizsgálati módszer: Az így készített mintakapszulákat orálisan adagoltuk hím vadásziaeskóknak (beagle dog), majd 150 percig tartó vizsgálati időtartammal meghatároztuk a vér elopozid-koncentrációjának az idő szerinti változását. A vér etopozid-koncentrációját ábrázoló görbéből meghatároztuk a vér összes etopozid-koncentrációját a 150 perce periódusban, valamint kiszámítottuk az összes etopozid-koncentráció viszonyát a kontroli-minta etopozid-koncentrációjához azzal a feltételezéssel, hogy az utóbbinak az értékét 100-nak vettük. 3) Az így kapott eredményeket az alábbi 3. táblázatban foglaltuk össze. 3. táblázat A minta sorszáma Viszonyszám 2. 200 3. 223 Kontroll 100 A 3. táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított oldatkészítmény etopozid-tártálmának felszívódása több mint kétszer nagyobb a kontrollkészítmény etopozid-tartalmának felszívódásánál. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény tehát azzal az előnnyel rendelkezik, hogy vízben az etopozid-tartalma kevésbé kristályosodik ki, és kedvezőbben szívódik fel. További előnye, hogy adagolása után az élő szervezet vérében az etopozid koncentrációja nagyobb és tartósabb. A találmány szerint előállított oldatkészítmény további előnye, hogy oldószertérfogata körülbelül egyharmada az általánosan alkalmazott oldatkészítmény térfogatának, a térfogatnak ez a csökkentése a kapszulák előállításának az előfeltétele. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. kiviteli példa 108 tömegrész polietilénglikol 400 és 10 tömegrész glicerin elegyében 10 tömegrész etopozidot oldunk, s utána 2 tömegrész poli(vinil-pirro!idon)-t adunk hozzá. így letöltésre alkalmas oldatot kapunk. 50 mg etopozidot tartalmazó kapszulákat úgy állítunk elő, hogy a letöltésre .alkalmas oldatból 650 Jttg-ot No. O keményzselatin-kapszulába töltünk folyadéktöltő egységgel ellátott kapszula-töltő berendezés segítségével. 2. kiviteli példa Letöltésre alkalmas oldatot állítunk elő úgy, hogy 100 tömegrész etopozidot 1100 tömegrész polietilénglikol 300-ban oldunk, és az így kapott oldathoz 1 tömegrész (hidroxi-propil)-cellulózt adunk. 100 mg etopozidot tartalmazó lágykapszulákat úgy állítunk elő, hogy a letöltésre alkalmas oldatból 1300 mg-ot lágyzselatin-kapszulába töltünk forgólemez-berendezés segítségével, majd az így letöltött kapszulákat megszárítjuk. 3. kiviteli példa Letöltésre alkalmas oldatot állítunk elő úgy, hogy 100 tömegrész etopozidot 1100 tömegrész polietilénglikol 400 és 30 tömegrész glicerin elegyében oldunk, és az így kapott oldathoz 5 tömegrész (hidroxi-propiI)-metil-cellu!ózt adunk. 100 mg etopozidot tartalmazó lágykapszulákat úgy állítunk elő, hogy a letöltésre alkalmas oldat 1235 mg mennyiségét a lemezes eljárás segítségével -zselatinkapszulába töltjük, majd az így letöltött kapszulákat megszárítjuk. 4. kiviteli példa Orális adagolás céljára alkalmas oldatot állítunk elő a következő összetétellel: Tömegrész: Etopozid 100 Polietilénglikol 400 1770 Poli(vinil-pirrolidon) K30 20 Citromsav 5 Glicerin 100 Narancsaroma 5 Az így kapott homogén oldatból 2,5 g mennyiséget üvegampullába töltünk, s más oldatot kapunk. így terápiás célra alkal-5. kiviteli példa 100 tömegrész etopozidot oldunk 1100 tömegrész polietilénglikol 300 és 30 tömegrész glicerin elegyében, s utána 5 tömegrész metil-cellulózt adunk hozzá, így lágyzselatin-kapszulák letöltésére alkalmas oldatot kapunk. Egyenként 100 mg etopozidot tartalmazó lágykapszulákat a 3. példában leírt módszerhez hasonlóan állítunk elő. 6. kiviteli példa 1000 tömegrész polietilénglikol 300 és 100 tömegrész glicerin elegyében 8 tömegrész citromsavat és 100 tömegrész etopozidot oldunk, s ezt követően 10 tömegrész (hidroxi-propil)-cellulózt adunk az oldathoz. Az így kapott, letöltésre alkalmas oldatot forgólemezes berendezés segítségével lágyzselatin-kapszulákba töltjük, majd megszárítjuk, hogy a kapszuják víztartalmát körülbelül 8—15%-al csökkentsük. így olyan lágykapszulákat kapunk, melyek mindegyike 100 mg etopozidot tartalmaz. 7. kiviteli példa Letöltésre alkalmas oldatot állítunk elő úgy, hogy 100 tömegrész etopozidot oldunk 1080 tömegrész polietlénglikol 400 és 100 tömegrész glicerin elegyében, majd az így kapott oldathoz 2 tömegrész (hidroxi-propil)-cellulózt adunk. Egyenként 1600 mg nyerstömegű lágykapszulás végbélkúpokat úgy állítunk elő, hogy a töltőoldatból 1182 mg-ot töltünk minden egyes lágyzselatin-kapszulába a Leiner and 96.707 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
