196707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként etopozidot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként etopozidot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az etopozid, amely kémiailag 4 -dezmetil-epipodofillotoxin-9-(4.6-O-etilidén:0-D-glukopiranozid), az általános vélemény szerint sokat ígérő daganatellenes szer. Az etopozid vízben nehezen oldható hatóanyag. Ismert etopozidot tartalmazó injekciós oldat olyan előállítási módja, amelynek során 100 mg etopozidot1 150 mg benzil-alkohoí és 3250 mg polietilénglikol 300-ban oldanak, és az így kapott oldatot 5 ml térfogató ampullába töltik (Rote Liste, 85046 B, 1981). A 60 239 416 számú japán szabadalmi leírásban olyan injekciós készítményt ismertetnek, amely 400- 600 átlagos molekula tömegű polietilénglikolt, felületaktív anyagot, szerves savat és etanolt tartalmaz. Intravénás adagolásra alkalmas, tumorellenes szere- Ket (így etopozidot is) N-metil-formamidban diszpergált formában tartalmazó készítményeket ismertetnek a WO 84 01 506 számon közzétett PCI szabadalmi bejelentésben. A 161 915 számú európai szabadalmi leírásban etopozidot, polietilénglikolt és szerves savakat tartalmazó oldattal töltött lágy zselatin kapszulák előállítását ismertetik. G. Flakson és társai orálisan és parenterálisan adagolt etopozid tartalmú készítmények klinikai vizsgálatát ismertetik a Cancer, 35,1141 (1975)irodalmi helyen. Az etopozidot tartalmazó oldat - nagy térfogatigénye következtében - nehezen alakítható olyan kapszulázott készítménnyé, amely az injekcióval azonos mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. E nehézség elhárítása végett megkíséreltük az oldószer mennyiségét csökkenteni. Azt találtuk azonban, hogy az oldószer mennyiségének csökkentése rontja a hatóanyag felszívódását, ha azt orálisan adagoljuk az élő szerveezetbe. Ennek oka feltehetően abban áll, hogy ha ezt a készítményt vízhez adjuk, akkor hamarosan etopozid-kristályok kezdenek kiválni, és feltehetően ugyanez a jelenség játszódik le az élő szervezetben, ahol szintén nehezen felszívódó kristályok képződnek. Kiterjedt vizsgálatokat végeztünk e probléma megoldása céljából. Találmányunk e kutatások során tett azon felismerésen alapszik, hogy egy olyan etopozidoldat készítménynek, amely (1) etopozidot és (2) valamilyen vízben, oldható cellulőz-éter-származékot vagy poli(viniI-pirrolidon)-t tartalmaz, csökken az a hajlama, hogy vízhez adva kristályok váljanak ki belőle, továbbá kedvezőbb felszívódást biztosít, ha orálisan visszük be az élő szervezetbe.' A találmány szerinti eljárásban 4’-dezmetil-epipofillotoxin-9-(4,6-0-etilidénp-D-glukopiranozid) hatóanyagot, 1 tömegrész hatóanyagra vonatkoztatva 0,003-0,5 tömegrész vízben oldható (a) egy cellulóz rövidszénláncú hidroxi-alkil-étert, vagy (b) egy cellulózmolekulán belül rövid szénláncú hidroxi-alkil-éter-csoportokat és- rövid szénláncú alkil-éter-csoportokat tartalmazó egy cellulóz-étert, vagy (d) 10 0000 — 1 000 000 átlagos molekulatömegű poli(vini!-pirrolidon)-t és 1 tömegrész hatóanyagra vonatkoztatva 0,01-0,2 tömegrész citromsavat, borkősavat, almasavat, borostyánkősavat vagy fumársavat, 1 tömegrész hatóanyagra vonatkoztatva 5-50 tömegrész rövid szénláncú alkanolban, glikólban, polialkilénglikolban vagy ezen oldószerek elegyében 0 °C-tól az oldószer forráspontjáig teijedő hőmérséklettartományban feloldunk, majd tartóedényekbe töltünk. y A találmány szerinti eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük. A találmány szerinti eljárás során bármely olyan oldószert alkalmazhatunk, amely oldja az etopozidot, továbbá gyógyászati szempontból elfogadható, és szobahőmérsékleten cseppfolyós vagy félig szilárd halmazállapotú. Oldószerként előnyösen alkalmazhatók a rövidszénláncú alkanolok, így az etanol, glicerin, glikólók, így a propilénglikol, és polialkilénglikolok, pél dául a polietilénglikol 300 és 40Ö. Különösen előnyösen alkalmazhatók azok a polietlénglikolok, amelyek átlagos molekulatömege 200-tól 600-ig terjed. Ezeket az oldószereket általában olyan mennyiségben veszszük, hogy 1 tömegrész etopozidra 5-50, előnyösen 8-20 tömegrész oldószer jusson. Ezeket az oldószereket önmagukban vagy egymással keverve alkalmazzuk. így például, ha a polietilénglikol és glicerin valamilyen keverékét alkalmazzuk, akkor a polietilénglikolnak z glicerinhez viszonyított tömegaránya körülbelül I000:10től 1000:200-ig, előnyösen körülbelül 1000:20-tól 1000:50-ig terjed. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható, vízben oldható cellulóz-éter-származékokra példaként említjük: azokat a cellulóz-étereket, amelyek a cellulózból úgy származtathatók, hogy annak egy vagy több hidroxilcsoportját hidroxi-alkil-csoportra és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoportra cseréljük: ilyenek a cellulóznak rövid szénláncú hidroxi-alkil-éterei, például a (hídroxi-propil)-cellulóz, továbbá azokat a cellulóz-étereket, amelyek egy cellulóz-molekulán belül egy rövid szánláncú hidroxi-alkil-éter-csoportot és egy rövid szénláncú aíkil-éter-csoportot tartalmaznak: erre példa a (hidróxi-propil)-metil-cellulóz, valamint a cellulóz rövid szénláncú alkil-étereit, amilyen például a metil-cellülóz. A cellulóz-éterek 2%-os vizes oldatának viszkozitása 20 °C hőmérsékleten általában 2.10' — 8 Pa.s előnyösen 3.10 —1,5 Pa.s között van. A poli(vinil-pirrolidon) molekulatömegét nem kell specifikusan korlátozni. A találmány szerinti eljárásban mind a 40000, mind a 700000 molekulatömegű polimer egyaránt használható. Általában azonban a 10000-től 100000-ig, előnyösen 2000-től 100000-ig terjedő molekulatömegű poli(vinil-pirrolidon)-t alkalmazunk. A cellulóz-éter-származékokat és a poli(vinil-pirrolidon)-okat önmagukban, vagy két vagy több komponens keverékeként alkalmazzuk. Ezeket az adalékokat az etopozid 1 tömegrészére vonatkoztatva előnyösen 0,001-0,5, legelőnyösebben 0,005-0,2 tömegrész mennyiségben alkalmazzuk. Az adalékanyag hatékonyságát nem befolyásolja, hogy oldat vagy szuszpenzió alakjában alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállított etopozid-oldatkészítmény 1-16 tömeg%, előnyösen 5-11 tömeg% etopozidot és 0,002-10 tömeg%, előnyösen 0,01-3 tömeg% cellulóz-származékot vagy poli(vinil-pirroIidon)-t tartalmaz. Az etopozid-oldatkészítmény úgy állítjuk elő, hogy az etopozidot és a vízben oldható cellulóz-éter-származékot vagy poli(vinil-pirrolidon)-t tetszőleges sorrendben valamilyen oldószerben oldjuk 0 °C-tól az oldószer forráspontjáig teijedő hőmérséklettartományban, előnyösen 10—80 °C hőmérsékleten. Eljárhatunk úgy, hogy az etopozidot és a vízben oldható cellulóz-éter-származékot vagy a poli-(vinil-pirrolidon>t egyidőben oldjuk valamilyen oldószerben, és 196.707 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
