196705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil nikorandil készítmények előállítására
1 2 minden kapszula 100 mg granulátumot tartalmaz. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az összehasonlító kapszulákat is, azzal az elétéréssel, hogy fumársav és sztearil-alkohol helyett azonos mennyiségű mannitot használunk. A kétféle kapszulát két-két alcsoportra osztjuk. A kapszulákat üvegekbe helyezzük és gyorsított körülmények között 40 °C-on tároljuk. Az egyik alcsoportot 3 hónapon keresztül csavaros kupakkal lezárt tetejű üvegben tartjuk, szárítóanyag (szilikagél) jelenlétében, a másik alcsoportot 3 hónapon keresztül nyitott üvegben tároljuk, szilikagél alkalmazása nélkül. A stabilitási vizsgálat eredményeit a 6. táblázatban ismertetjük. 6. táblázat Kapszula Maradék nikorandil (%) szárítóanyag szárítóanyag jelenlétében nélkül találmány szerinti minta 98,9 96,5 összehasonlító minta 56,3 19,2 7. példa Tabletta összetétele (egy tablettához): nikorandil 10 mg mannit 52 mg szalicilsav 5 mg palmitinsav 2 mg kukoricakeményítő 10 mg kristályos cellulóz 20 mg kalcíum-sztearát 1 mg összesen 100 mg 10 g nikorandilt, 52 g mannitot, 5 g szalicilsavat, 2 g palmitinsavat, 10 g kukoricakeményítőt, 20 g kristályos cellulózt és 2 g kalcium-sztearátot polietilén tasakban összekeverünk. A porkeveréket egylyukas tablettázógéppel, 7 mm átmérőjű, sima felületű formát használva 100 mg-os tablettákká préseljük, közel 1 tonna össz-préserőt alkalmazva. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az összehasonlító tablettákat is, azzal az eltéréssel, hogy szalicilsav és palmitinsav helyett azonos mennyiségű mannitot használunk. A kétféle tablettát két-két alcsoportra osztjuk. A tablettákat üvegekbe helyezzük és 40 °C-on gyorsított körülmények között tároljuk. Az egyik alcsoportot 3 hónapon át csavaros kupakkal lezárt tetejű üvegben tartjuk, míg a másik alcsoportot 3 hónapon, keresztül 61,5% relatív nedvességtartalom mellett nyitott üvegben tároljuk. A stabilitási vizsgálat eredményeit a 7, táblázatban ismertetjük. 7. táblázat Tabletta Maradék nikorandil (%) zárt üvegben Nyitott üvegben 65% rel. nedv. találmány szerinti minta 78,2 81,3 összehasonlító minta 41,8 5,5 8. példa Lassú hatóanyag-felszabadulást biztosító szetétele (egy tablettához): tabletta őszalsó réteg felső réteg nikorandil 10 mg — fumársav 85,5 mg 39,8 mg sztearinsav 4 mg — kalcium-sztearát 0,5 mg összesen 100,0 mg 0,2 mg 40,0 mg 10 g nikorandilt, 85,5 g fumársavat, 4 g sztearinsavat, 0,5 kalcium-sztearátot polietilén tasakban jól összekeverve készítjük el az A porkeveréket. Másik lépésben 39,8 g fumársavat és 0,2 g kalcium-sztearátot polietilén tasakban összekeverve kapjuk a B porkeveréket. Egylyukú tablettázógépen 8 mm átmérőjű, sima felületű formát használva az A porkeverékbő! enyhe nyomással 100 mg-os tablettákat préselünk. Ezután az összenyomott A porkeverékre 40 mg B porkeveréket teszünk, és 1,3 tonna nyomóerővel préselve előállítjuk a lassú hatóanyag-feszabadulást biztosító tablettákat. összehasonlító tabletta összetétele (egy tablettához): alsó réteg felső réteg nikrorandil 10,0 mg hidroxi-propil-cellulóz 89,5 mg 39,8 mg kalcium-sztearát 0,5 mg 0,2 mg összesen 100,0 mg 40,0 mg 10 g nikorandilt, 89,5 g lüdroxi-propil-cellulózt (HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd., Japán) és 0.5 g kalcium-sztearátot polietlcn tasakban alaposan összekeverve állítjuk elő az A porkeveréket. Másik tasakban összekeverünk 39,8 g hidroxi-propil-cellulózt (HPC-L) és 0,2 g kalcium-sztearátot, így B porkeveréket kapunk. Egylyukú tablettázógépen 8 mm átmérőjű, sima felületű formát használva az A porkeverékből enyhe nyomással 100 mg-os tablettát préselünk. Ezután az összenyomott A porkeverékre 40 mg B porkveréket teszünk és 1,3 tonna nyomóerővel összepréselve előállítjuk a nyújtott hatóanyag-felszabadulást biztosító összehasonlító tablettát. A kétféle típusú tablettát kioldódási vizsgálatnak vetjük alá, és az eredményeket az 1. ábrán mint kioldódási profilokat ismertetjük. A kioldódási vizsgálatot 500 ml desztillált vízben végezzük, a Japán Gyógyszerkönyv (10. kiadás Kiolódási vizsgálat, l. módszer /forgó kosaras módszer/) előírásai szerint, 100 fordulat/perc forgási sebesség mellett. A kétféle típusú tablettát két-két alcsoportra osztjuk. A tablettákat üvegekbe helyezzük és 50 °C-on gyorsított körülmények között tároljuk. Az egyik alcsoportot 10 napon keresztül csavaros kupakkal ellátott üvegben tartjuk, szárítóanyag (szilikagél) jelenlétében. A másik alcsoportot 5 napon át 50% relatív nedvességtartalom mellett tároljuk, nyitott tetejű üvegben. A stabilitási vizsgálat eredményeit a 8. táblázatban ismertetjük. 196.705 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
