196705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil nikorandil készítmények előállítására
1 2 mitinsav helyett azonos mennyiségű magnézium-sztearátot használunk. A kétféle tablettát az l. példában ismertetett stabilitási vizsgálatnak vetjük alá. Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük. 3. táblázat Tabletta Maradék nikorandil (%) Szárított Nem szárított találmány szerinti minta 97,3 90,6 összehasonlító minta 75,8 56,2 4. példa Tabletta összetétele (egy tablettához): nikorandil 10 mg sztearinsav 16 mg laktóz 65 mg c rosscarmellose -n átrium 8 mg kukoricakeményítő 1 mg összesen 100 mg 16 g sztearinsavat , 65 g laktózt és 8 g crosscarmellose-nátriumot (Ac-Di-Sol , FMC Corporation) mozsárban alaposan összekeverünk, és 20 g 5%-os kukoricakeményítő-péppel összegyúrunk. A keveréket 30 mesh lyukméretű szitán átszitáljuk és 45 °C-on 4 órán át szárítjuk. A száraz részecskéket 30 mesh lyukméretű szitán átszitálva osztályozzuk, így granulátumot kapunk. 90 g granulátumot és 10 g nikorandiit polietilén tasakban összekeverünk, és a keveréket 2000 kg/cm3 nyomással 7 mm átmérőjű formában tablettákká préseljük. A fentiek szerint eljárva háromféle összehasonlító tablettát készítünk, oly módon, hogy sztearinsav helyett azonos mennyiségű kalcium-sztearátot, keményített ricinusolajat (Lubri Wax. 101 , Freund Sangyo K.K.), illetve carnauba viaszt használunk. A kapott, négyféle típusú tablettát két-két alcsoportra osztjuk. Az egyes csoportokat üvegekbe helyezzük és 50 °C-on gyorsított körülmények között raktározzuk. Az egyik alcsoportot 14 napon át csavaros tetővel lezárt üvegben tartjuk, míg a másik alcsoportot 7 napon át tartjuk 50% relatív nedvességtartalom mellett, nyitott üvegben. A fenti stabilitási vizsgálat éredményeit. a 4. táblázatban ismertetjük. 4. táblázat Tabletta Maradék nikorandil (%) 7 nap, nyitott 14napleüvegben, 50% zárt üvegben rel. nedv. tart. Találmány szerinti, sztea- 89,9 83,6 rinsav összehasonlító: kalcium- 59,3 45,5 sztearát keményített 18,2. 58,3 , ricinusolaj carnauba 42,5 57,1 viasz 5. példa Tabletta összetétele (egy tablettához): nikorandil 10,0 mg laktóz 65,5 mg 'sztearinsav 8,0 mg crossvarmellose-nátrium 5,0 mg fumársav 10,0 mg kukoricakeményítő 1,0 mg magnézium-sztearát 0,5 mg összesen ÍÖ0,0 mg 65,5 g laktózt, 8 g sztearinsavat és 5 g crosscarmellose-nátriumot (Ac-Di-Sol , FMC Corporation) mozsárban összekeverünk, majd 20 g 5%-os kukoricakeményítő-péppel összegyúrunk. A kapott keveréket 30 mesh lyukméretű szitán átszitáljuk, majd 45 °C- on 4 órán át szárítjuk. A száraz részecskéket 30 mesh lyukméretű szitán átszitálva osztályozzuk, így granulátumot kapunk. 10 g nikorandiit, 10 g fumársavat és 79,5 g granulátumot 0,5 g magnézium-sztearáttal összekeverünk polietiléntasakban. A kapott porkeveréket egylyukas tablettázógéppel, 7 mm átmérőjű simafelületű formát használva 100 mg-os tablettákká préseljük, közel 1 tonna össz-préserőt alkalmazva. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az összehasonlító tablettákat is, azzal az eltéréssel, hogy sztearinsav és fumársav helyett azonos mennyiségű laktózt használunk. A kétféle tablettát két-két alcsoportra osztjuk. A tablettákat üvegekbe helyezzük és 40 °C-on gyorsított körülmények között tároljuk. Az egyik alcsoportot 3 hónapon át csavaros tetejű üvegben tartjuk, míg a másik alcsoportot 3 hónapon keresztül 61,5% relatív nedvességtartalom mellett nyitott üvegben tároljuk. A fenti stabilitási vizsgálat eredményeit az 5. táblázatban ismertetjük. 5. táblázat Tabletta Maradék nikorandil (%) Zárt üvegben Nyitott üvegben 50 % rel. nedv. tart. mellett találmány szerinti minta 98,5 97,8 összehasonlító minta 63,2 25,6 6. példa Kapszula összetétele (egy kapszulához): nikorandil 10 mg mannit 40 mg fumársav 10 mg sztearil-alkohol 30 mg karboxi-metil-cellulóz-kalcium 10 mg összesen 100,0 mg 10 g nikorandiit, 40 g mannitot, 10 g fumársavat, 30 g sztearil-alkoholt és 10 g karboxi-metil-cellulózt mozsárban összekeverünk, és 22 g 20%-os etanollal összegyúrunk. A keveréket 14 mesh lyukméretű szitán átszitáljuk és 40 °C-on 6 órán át szárítjuk. A száraz részecskéket 10 mesh lyukméretű szitán átszitálva osztályozzuk és granuláljuk. A granulátumot 3-as számú kapszulákba töltjük, 196.705 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
