196705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil nikorandil készítmények előállítására
1 2 got, például magnézium-sztearátot, kalcium-sztearátot vagy talkumot adunk, és az elegyet tablettává préseljük. Kívánt esetben a nikorandilból pirulát is készíthetünk oly módon, hogy azt a szükséges komponensekkel és szacharózzal, ízesítőanyaggal vagy színezőanyaggal összekeverjük, majd a keveréket a kívánt formára préseljük. Annak érdekében, hogy a gyógyszer beadása után egy meghatározott idő elteltével a felszabaduló nikorandil mennyiségét növeljük, a nikorandilt többréteges tablettává is formálhatjuk, oly módon, hogy a nikorandil-mentes B rétegre egy nŰcorandil-tartalmú A réteget rétegezőnk, majd a két réteget tablettává préseljük. A nikorandilt granulává, kapszulává vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, karboxi-metil-etil-cellulóz, vagy hasonló bevonatos, enterális granulává is formálhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított nikorandil-készítmények előnye, hogy igen stabilak, nemcsak nedves körülmények között, hanem a tablettává préselés során is. A találmány közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. 1. példa Tabletta összetétel (egy tablettához): nikroandil 10,0 mg sztearinsav 8,0 mg mannit 65,7 mg kukoricakeményítő 15,0 mg metil-cellulóz 0,3 mg magnézium-sztearát 1,0 mg összesen 100,0mg 65,7 g mannitot, 15 gkukoricakeményítőt és 0,3 g metil-cellulóz SM-400-at (Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd. Japán) mozsárban alaposan összekeverünk, és vízzel összegyűrünk. A keveréket 30 mesh lyukméretű szitán átszitáljuk és 45 °C-on 3 órán át szárítjuk. A száraz részecskéket 30 mesh lyukméretű szitán átszitálva osztályozzuk, így granulátumot kapunk. 10 g nikorandil, 8 g, 35 mesh lyukméretű szitán átszitált sztearinsavat, 81 g granulátumot és 1 g magnézium-sztearátot polietlén tasakban összekeverünk, és a keveréket 2000 kg/cm2 nyomással, 7 átmérőjű formában 100 mg-os tablettákká préseljük. Stabilitási vizsgálathoz a fentiek szerint eljárva készítjük el az összehasonlító tablettát is, azzal az eltéréssel, hogy sztearinsav helyett azonos mennyiségű mannitot használunk. A fenti két csoport tablettát két-két alcsoportra osztjuk. Az egyik alcsoportot vákuumban, szárítóanyagként foszfor-pentoxidot használva szárítjuk, azáltal lényegében vízmentesítjük, míg a másik alcsoportba tartozó tablettákat nem vízmentesítjük. A tablettákat ezután üvegekbe helyezzük, amelyek tetejét csavaros kupakkal lezárjuk, és 40 °C-on 3 hónapon át raktározzuk. A tabletták stabilitását a maradék nikorandil-tartalommal jellemezzük, a kiindulási nikorandil-tartalom %-ában kifejezve. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. 1. táblázat Tabletta Maradék nikorandil (%) Szárított Nem szárított találmány szerinti minta 99,1 97,8 összehasonlító minta 71,5 35’9 2. példa Tabletta összetétele (egy tablettához): nikorandil 10,0 mg sztearil-alkohol 10 [o mg mannit 72’4 mg karboxi-metil-cellulóz-kalcium 5 [o mg hidroxi-propil-cellulóz l ß mg kalcium-sztearát 1,0 mg összesen 100,0 mg 10 g, 35 mesh lyukméretű szitán átszitált sztearil-alkoholt, 72,4 g mannitot, 5 g karboxi-metil-cellulózt és 1,6 g hidroxi-propil-cellulóz HPC-L-t (Nippon Soda Co., Ltd., Japán) mozsárban alaposan összekeverünk és vízzel összegyúrunk. A keveréket 30 mesh lyukméretű szitán átszitáljuk és 40 °C-on 5 órán át szárítjuk. A száraz részecskéket 30 mesh lyukméretű szitán átszitálva osztályozzuk, így granulátumor kapunk. 10 g nikorandilt, 89 g granulátumot és 1 g kalcium-sztearátot polietilén tasakban összekeverünk, és az elegyet 2000 kg/cm2 nyomással 7 mm átmérőjű formában 100 mg-os tabletákká préseljük.. A fentiek szerint eljárva készítjük el az összehasonlító tablettákat is, azzal az eltéréssel, hogy sztearil-alkohol helyett azonos mennyiségű mannitot használunk. A kétféle tablettát az 1. példában ismertetett stabilitási vizsgálatnak vetjük alá. Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük. 2. táblázat Tabletta Maradék nikorandil (%) Szárított Nem szárított találmány szerinti minta 99,4 96,1 összehasonlító minta 72,3 41,1 3. példa Tabletta összetétele (egy tablettához): nikroandil 10 mg palmitinsav 3 mg laktóz 83 mg crosscarmellose-nátrium 5 mg összesen 100 mg 10 g nikorandilt, 3 g, mikro sugármalommal (FS-4 model, Saishin Kigyo KJC.) 1-3 fim átlagos részecskeméretre aprított palmitinsavat, 82 g laktózt és 5 g crosscarmellose-nátriumot (Ac-Di-Sol , FMC Corporation) polietilén tasakban összekeverünk. A porkeveréket 2000 kg/cm2 nyomással 7 mm átmérőjű formában 100 mg-os tablettákká préseljük. A fentiek szerint eljárva készítjük el az összehasonlító tablettákat is, azzal az eltéréssel, hogy pal-196.705 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
