196703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiai úton lebomló, gyógyszerészeti célokra felhasználható tejsav és/vagy glikolsav homo- vagy kopolimerek előállítására
1 2 400 ml metilén-kloridot adunk hozzá és a kapott oldatot a polimerizációs tennék oldódásáig kevertetjük. A sav agyagot azután a reakcióelegyből kiszűrjük, a szürletel szárazra pároljuk. Fehér színű tejsav-glikolsav kopolimcrt kapunk. .3) Katalizátor mentes eljárás: 160 g 85 tömeg%-os vizes tejsav-oldat és 38 g glikolsav elegyét nitrogén atmoszférában csökkentett nyomáson, 6 órán át melegítjük oly módon, hogy kezdetben a hőmérséklet 105 tT és a nyomás 46,7 kPa, majd a reakció végén a hőmérséklet 150°C és a nyomás 3,99 kPa. A folyamat során a vizet a rendszerből desztillációval eltávolítjuk. Ezután a nyomást 400 Pa-ra csökkentjük és a reakcióelegyet további 36 órán át, 175°C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük. Színtelen tejsav-glikolsav kopolimert kapunk. 2. referencia példa 800 mg desztillált vízben melegítés közben feloldunk 450 g leuprolidot és 40 mg zselatint (belső vizes fázis). (A leuprolid egy (Pyr)Glu-llis-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Arg-Pro-N]I-CH2CTI3 képletű polipeptid acetája. aminek luteinizáló hormon felszabadító (LH-RH) hatása van és az aminosavak hacsak másként nem jelezzük L-formában vannak.) Az 1. referencia példa szerint előállított és 2-1, 2-2, 3-1 és 3-3 jelzésű tejsav-glikolsav kopolimerek mindegyikéből 3,5 g-ot feloldunk 5 ml metilén-kloridban (olajos fázis). Az olajos fázist ezután állandó keverés közben a keveréshez. Polytron (Kinematica, Switzerland) keverőt használva a vizes fázishoz adjuk. Így víz-olaj emulziót állítunk elő. A víz-olaj emulziók vizskozitása 15°C hőmérsékleten a 2-2 és 3-2 minták esetében 200 Pa. s. Közben külön elkészítünk 200 ml 0,5 tömeg%-os vizes poli(vinil-alkohol) oldatot. Ezt az oldatot a fentiekben elkészített víz-olaj emulziókhoz adjuk állandó keverés közben a keveréshez Autohomomixer (Tokushu Kika, Japán) keverőt használva. (víz-olaj)-víz emulziót készítünk. Ezt az emulziót propeller keverővei keverve, nitrogéngáz áramban, 2 órán át kevertetjük, mialatt a diklór-metánt eltávolítjuk és az olajos fázis megszilárdul. Az ily módon előállított mikrokapszulákat szűréssel eltávolítjuk, vízzel mossuk, majd megszárítjuk. 2 ml diklór-metán és 7 ml desztillált vízben lévő leuprolid koncentrációt fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározzuk. A mikrokapsz,ulákba beépített leuprolid mennyiségét kiszámítjuk. A leuprolid tartalmat az. elméleti tartalomra vonatkoztatva %-ban a 2. táblázatban adjuk meg 2. táblázat Kísérlet jelzése Leuprolide ____' ______ tartalom (%) Találmány szerinti 2-2 95 Találmány szerinti 3-2 97 Kontroll 2-1 84 Kontroll 3-1 64 A táblázat adataiból jól látszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított nagy molekulatömegű polimerekbe a leuprolid nagyobb mennyiségben épül be. 3. referencia példa A 2. példa szerint előállított mikrokapszulák 50 mg-os adagjait 10 ml foszfát-pufferoídatban (pH = 7) diszpergáljuk. A mikrokapszulákból a pufferoldatba történő leuprolid kibocsájtást meghatározzuk oly módon, hogy a diszperziókat 25 fordulat/ perc fordulatszámú keverővei, 37rtC állandó hőmérsékleten kevertetjük. A 2. referencia példa szerint meghatározott leuprolid tartalmat a kezdeti értéknek elfogadva, a maradék leuprolid %-os tartamat a kezdeti értékre vonatkoztatva úgy határozzuk meg, hogy a fenti módon kezelt mikrokapszulákat 37°C hőmérsékleten 1, 7, 14, 21 és 28 napon át történő tárolás után kiszűrjük és a szür|etből nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározzuk a maradék leuprolid tartalmat. A kapott %-os értéket az 1. ábrán ábrázoljuk. Az 1. ábrából jól látszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított nagy molekula tömegű polimerek használatával csökken az. „azonnali felszabadulás” (hatóanyag felszabadulás az. első napon). Az 1. ábrán a következő jelöléseket alkalmazzuk: 2 1 kísérlet szerinti nagy molekulatömegű polimer, 2-2 kísérlet szerinti nagy molekulatömegű polimer, 3 1 kísérlet szerinti nagy molekulatömegű polimer, 3 -2 kísérlet szerinti nagy molekulatömegű polimer. 4. referencia példa Nagy molekula tömegű polimert szintetizálunk az. 1. refercnciapélda szerinti (3) eljárással. A kapott nagy molekulatömegű polimer szabad savtartalma: 0,021 mól/100 g. 5. referencia példa Az 1. referencia példa szerinti (3) eljárással, 191 g 85 tömeg%-os vizes tejsav-oldat, 17,5 g glikolsav és 6,8 g Dowcx 50W alkalmazásával nagy molekulatömegű polimert állítunk elő. A víz eltávolítása után a reakcióelegyet 175°C hőmérsékleten 400 Pa son, 72 órán át melegítjük. A kapott nagy molekulatömegű polimer szabad savtartalma: 0,018/100 g. 6. referencia példa Az 1. referencia példa szerinti (3) eljárással 150 g 85 tömeg/f-os vizes tejsav-oldatot kezelünk és a vizet desztillációval eltávolítjuk. A víz eltávolítása után a reakcióelegyet még további 12 órán át, 400 Pa nyomáson 175°C hőmérsékleten melegítjük. A kapott nagy molekula tömegű polimer szabad savtartalma: 0.035 mól/100 g. 1. példa A 4. referencia példa szerinti katalizátor nélküli eljárással előállított tejsav-glikolsav kopolimert, amiben a tej-.av/glikolsav arány 75/25, és az átlagos molekulatömeg 13000, feloldunk diklór-metánban. majd az. oldatot állandó keverés közben 60°C hőmérsékletű vízbe öntjük. A nagy molekulatömegű polimer a víz felületére felúszik. A polimert a víz felületéről eltávolítjuk és megszárítjuk. Az így kapott polimerben a tejsav/glikolsav arány 75/25, átlagos rno-196 703 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
