196701. lajstromszámú szabadalom • Vizes diszperzió gyógyszerbevonat céljára
1 2 196.701 A találmány tárgya bevonószer gyógyszerbevonatok létrehozására, amely vizes diszperzió formájában alkalmazható, továbbá eljárás gyógyszerkészítmények bevonására az új bevonószer alkalmazásával és eljárás a gyógyszerbevonószer előállítására. A DE C 16 17 351 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban olyan tablettákra felvihető gyógyszerbevonatokat ismertetnek, amelyek vizes diszperzió formájában egy vízben oldhatatlan, filmképző műanyagot, és egy víz- vagy lúgoldható vegyületet tartalmaznak. Gyomornedválló bevonatokhoz egy olyan lúgoldható vegyületet is felhasználnak, amely lúgos közegben a tablettabevonatból kioldódik és pórusok maradnak utána, amelyeken ezután a hatóanyag kidiffundálhat. Lúgoldható vegyületként pl. zsírsavakat javasolnak. A hatóanyagfelszabadulás akkor indul meg, amikor a tabletta olyan vizes közegbe kerül, amelynek pH- értékén a lúgoldható vegyület feloldódik. A fenti szabadalmi leírásból ismeretes az a megoldás is, hogy a bevonatba olyan makromolekulás, vízoldható vegyületeket — például polietilénglikolokat — is bevisznek, amelyek a környezet pH-jától függetlenül oldhatók. A lúgoldható makromolekulás vegyületek alkalmazása még nem volt ismert, az azonban várható volt, hogy az ilyen vegyületek a kismolekulájú lúgoldható vegyületekhez hasonlóan megteremtik a bevonat diffúziós áteresztőképességét azon a pH- értéken, amelyen oldhatók. Az EP-A 52 075 számú európai szabadalmi leírás olyan keveréket ismertet, amely egy diszpergált akrilészter-polimert és vízben oldható cellulózétereket tartalmaz. Ez a keverék olyan gyógyszerbevonatok előállítását teszi lehetővé, amelyek késleltetett hatóanyag-felszabadítást biztosítanak. A DE-A 31 27 237 számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerint egy gyomornedválló bevonószer vizes diszperzióját polietilénglikollal és poli(vinil-pirrolidonVnal keverik, így olyan gyógyszerbevonatokat kapnak, amelyek a bélnedvben gyorsan szétesnek. Thiele és Pflegel (Pharmacie, 1981, 858-859. oldal és 1983, 4345. oldal) olyan tablettabevonatokat ismertetnek, amelyeket a teljes polimertartalomra számítva 98-99 tömeg% gyenge, karboxilcsoportot tartalmazó hidrogób akriiészter — metakrilészter polimert és 1—2 tömeg% hidrofil keverékpolimert — amely akrilsavból és metakrilsavból, vagy akrilsav-alkilészterekből és metakrilsav-alkilészterekbó'l áll — tartalmazó vizes diszperzióból állítanak elő. Az utóbbi polimerek adagolása a diffúziós áteresztőképességet növeli ugyan, de nem eredményez gyors hatóanyagleadást lúgos közegben. 2 tömcg%-nál több hidrofil polimer adagolása esetén a bevonat instabilnak bizonyult. Az áteresztőképesség pH-függését nem állapították meg. A hatóanyagfelszabadítás inkább csak a pórusmentes membránon keresztül diffúzóval megy végbe, messzemenően függetlenül a pH-értéktől. A DE-C 21 35 073 számú NSZK-beli szabadalmi leírásból olyan polimer gyógyszerbevonat-diszperziók ismeretesek, amelyek 10-55 tömeg% karboxilcsoport-tartalmú monomer alkotórészt tartalmaznak. Ezek a gyógyszerkészítményeken olyan bevonatokat képeznek, amelyek már a felső bélszakasz gyengén lúgos közegében feoldódnak, nagy karboxilcsoport-tartalom esetén gyorsan, kisebb karboxilcsoport-tarta- Iom esetén lassabban. A polimerek viszonylag kemények, merevek és ke5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 véssé nyújthatók. Ez zavaróan nyilvánulhat meg például a gyomorsaválló vagy késleltetett hatóanyagfelszabadítású granulátumok préselésénél, mivel a bevonat felhasadhat és a hatóanyag idő előtt, már a gyomorban felszabadulhat. A DE-C 21 57 435 számú NSZK-beli szabadalmi leírás ilyen polimerekből készült gyógyszerkapszulákat ismertet. Lágyítószerek, például citromsavészterek adagolásával a merevség annyira csökkenthető, hogy lehetővé válik a kapszulák előállítása, töltése és kezelése, kívántos volt azonban a nyújthatóság további növelése. Az EP-B 56 825 számú szabadalmi leírásból is kikövetkeztethető a lágyítók adagolása a kapszuláknak az említett vizes diszperziókból való előállításánál. A vizes diszperziókból előállítható gyomornedválló és hatóanyagfelszabadulást késleltető gyógyszerbevonatok rugalmasságát és nyújthatóságát úgy kellene javítani, hogy ne legyen feltétlenül szükség a szokásos lágyítószerek adagolására. Azt találtuk, hogy a szakadási nyúlás — mérése a DIN 53 455 számú szabvány szerint, amely karboxilcsoport-tartalmú emulziós polimerek vizes diszerpzióinak szárításakor képződő polimerfilmekre vonatkozik — jelentősen növelhető meghatározott mennyiségű nagy nyújthatóságú, vízben nem oldható filmképző polimerből előállított latex adagolásával. A szakítószilárdság növekedése is megállapítható, aminek mindenekelőtt a csak mérsékelten megnövekedett szakadási nyúlás vonatkozásában van jelentősége. Ezután megmértük a következő latexkeverékekből: A) 50 tömeg metakrilsav és 50 tömeg% etil-akrilát keverékpolimere, és B) 33 tömeg% metil-metakrilát és 67 tömeg% etil-akriíát keverékpolimere különböző keverési arányok alkalmazásával előállított filmek szakadási nyúlását (a nyúlási hosszúság töréskor, a nyújtás előtti állapot hosázára vonatkoztatva) és a szakítószilárdságot (húzóerő a törési nyúlásnál). Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg: 1. táblázat Keverési arány Szakadási nyúlás Szakítószik AB (a polimerek % N/mm szárazsúlya) 10: 0 14 10,0 9: 1 72 22,0 8: 2 93 17,0 7: 3 290 6,2 0:10 600 7,5 Meglepő, hogy a filmképző, nagy nyújthatóságú polimer már kis mennyiségben adagolva is jelentősen javítja a szakítószilárdságot és a szakadási nyúlást, az adagolás a gyomornedv állóságot nem befolyásolja. A gyors vagy késleltetett hatóanyagleadás a bélnedvben az A polimer karboxiltartamának változtatásával szükség szerint éppen olyan könnyen beállítható, mint a B polimer távollétében. Az új bevonószer-diszperziók alkalmasak késleltetett hatóanyagbadású gyógyszerkészítmények előállítására, különösen olyan esetekben, amikor a gyógyszernek a gyomron változatlanul kell áthaladnia, és hatóanyagát csak a béltraktusban kell véglegesen felszabadítania, ez az előállítás a bevonószer vizes diszperziójának alkalmazásával hajtható végre. Ezáltal a 2
