196701. lajstromszámú szabadalom • Vizes diszperzió gyógyszerbevonat céljára
1 2 196.701 hatóanyagleadás a bevonat vastagságától, a polimerek keverési arányától és a különböző formulázó segédanyagoktól függően már a gyomor savas pH-tartományában megkezdődhet Jwuzióval a még ugyan érintetlen, de többé-kevésbé permeábilis polimerrétegen keresztül, de a hatóanyagleadás csak 5-ös pH-fölött nő meg jelentősen, az A polimer feloldódási hajlama révén. Mikor végül a filmben kötött A polimer nagy része már kioldódott, a bevonat szétesik és gyógyszerhatóanyagot kiengedi. Ha a hatóanyagleadás a gyomortraktusban a teljes dózis 5%-ánál kisebb, gyomomé dválló gyógyszerkészítményről beszélünk, egyébként pedig késleltetett, illetve lassított hatóanyagfelszabadítású készítményről. Ha a lassított hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítményeket más testüregekben (például végbélben, hüvelyben, szájban, orrban, hallójáratban), illetve a szemben vagy bőrön alkalmazzuk, a polimerbevonat kívánt permeabilitását vagy szétesési hajlamát az ezen a területen uralkodó körülményeknek, különösen a pH-értéknek és az elektrolitkoncentrációnak megfelelően is beállíthatjuk, és szükség esetén pufferanyagok alkalmazásával a gyógyszerkészítményben stabilizálhatjuk is. A karboxilcsoport-tartalmú polimer vizes fázisban diszpergált latexrészecskék formájában van jelen. Az ilyen latexek előállítását leírják a DE-C 21 35 073 számú és a DE-A 31 34 222 számú NSZK.-beli szabadalmi leírások. Nem szükséges azonban feltétlenül, hogy ezeknek a polimereknek a diszperziója egymagában filmképző legyen. Ezért keményítő komonomerek, mint például rövidszénláncú metakrilsavészterek a polimer nagyobb részét is alkothatják, mint abban az esetben, amikor kizárólag a diszperziót használjuk bevonószerként. A karboxilcsoport-tartalmú polimer az 5 és 8 közötti pH-tartománynak legalább egy részében vízoldható kell legyen, ennek a tartománynak a kisebb pH- érték körüli részében azonban még vízoldhatatlan is lehet. Alihoz hogy vízben diszpergálható legyen, legalább 5-nél kisebb pH-nál vízoldhatatlannak kell lennie. pH=8 fölött általában vízoldható, ennek a tulajdonságnak azonban a találmány szempontjából nincs jelentősége. Az A és B latexrészecskék vizes diszperziójának pH-ja minden esetben olyan, amelynél a karboxilcsoport-tartalmú polimer nincs oldott állapotban. A polimert általában vinilmonomerek gyökös emulziós polimerizációjával, vizes fázisban lehet előállítani. A vinilmonomerek egy része, előnyösen 10- ^70, különösen előnyösen 25—55 tömeg%-a legalább egy karboxilcsoportot tartalmaz. Ilyen típusú vinilmonomerek pl. az akrilsav és a metakrilsav, alkalmazható azonban a maleinsav, fumársav, krotonsav vagy itakonsav is. A vinilmonomerek fennmaradó része nem tartalmaz karobixilcsoportot, és a felsorolt karbonsavak észtereiből, különösen 1—8 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilésztereiből, akrilnitrilből, metakrilnitrilből, szűrőiből, a-metil-sztirolból, vinil-toluolból, vinil-kloridból, vagy zsírsavak vinilésztereiből pl. vinil-acetátból állnak. Az emulziós polimer felépítésében korlátozott mennyiségben részt vehetnek hidrofilizáló semleges komonomerek, például akrilamid, metakrilamid, vinil-pirrolidon, vagy akrilsav vagy metakrilsav hidroxi-alkil-észtere is. Ezek a vegyületeic a bevonatnak bizonyos diffúziós áteresztőképességet Tcölcsönöznek már kisebb j>H-értékek-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 nél is, ami csak különleges esetekben kívánatos. A karboxilcsoport-tartalmú monomerek arányát mindig úgy választjuk meg, hogy a polimer 5 és 8 közötti pH-n vízoldható legyen és a hatóanyag a kívánt pH-értéknél szabaduljon fel. Ha csak az A polimert tekintjük, úgy látszik, hogy oldódási sebessége független a karboxilcsoport-tartalomtól. A hidrofil komonomerek növelik, a hidrofób komonomerek csökkentik az oldódási sebességet. A találmány vonatkozásában vízoldhatónak tekintjük azokat a polimereket, amelyek 10-20 pm vastag film alakjában 7,5 pH-jú mesterséges bélnedvben élénk keverés közben legfeljebb 60 perc alatt feoldódnak. A találmány szerinti bevonatok esetében a vízben való késleltetett oldódás a szétesési pont magasabb pH-értékek felé való eltolása révén jön létre. Az oldódási sebesség a molekulatömegtől is függ. A molekulatömeg tömegátlagértéke általában kisebb, mint 500 000 és előnyösen 50 000—300 000. A filmképző polimert szintén vizes latexrészecske-diszperzió formájában állítjuk elő, előnyösen szintén megfelelő vinil-monomer gyökös emulziós polimerizációjával. Filmképző vizes polimerdiszperziók nagy számban vannak kereskedelmi forgalomban és előállításuk is általánosan ismeretes számos közleményből. Filmképzőnek nevezünk egy emulziós polimert, ha a vizes gyógyszerbevonat-diszperziók szokásos felhasználási körülményei között összefüggő, a bevont magra szilárdan tapadó filmet képez. Az ilyen film,képződés általában már szobahőmérsékleten fellép, alkalmazható azonban magasabb szárítási hőmérséklet is. A filmképző polimert általában úgy választjuk ki, hogy vizes latex formájában a DIN 53787 számú szabvány szerinti legakisebb filmkép^ződési hőmérséklete 60 6C-nál kisebb, előnyösen 40 °C-nál kisebb legyen. Az A és B polimerből képzett film nyithatóságának fokozására lényeges, hogy a filmképző B polimer nyútjhatósága nagy legyen, szobahőmérsékleten legalább 50%-os előnyösen több, rríint 100%-os nyithatóság szükséges. Ez a követelmény általában teljesül, ha a dinamikus befagyási hőmérséklet (a DIN 53445 számú szabvány szerinti n\ írtílrl «n °C-nál, előnyösen 40 °C-nál kisebb. '*'Tnax Az emulziós polimert előállíthatjuk ugyanabból a vinilmonomerből, amelyből a karboxilcsoport-tartalmú polimert, a karboxilcsoport-tartalmú komonomer részaránya azonban jelentősen kisebb, vagy ez a monomer teljesen hiányozhat is. Hidrofil komonomereket is csak olyan korlátozott mennyiségben építünk be a polimerbe, hogy az a gyomor-bél-traktus fiziológiás pH-értékén (pH=l-8) vízoldhatatlan legyen. Az, hogy a polimer csak pH=8 fölött vízoldható, nem teszi lehetetlenné a polimer felhasználását. A nagy nyújthatóság érdekében a polimer létrehozásánál a lágy komonomerek nagy részarányban való alkalmazására van szükség. Ilyenek elsősorban az akrilsav alkilészterei. Ezek általában a polimer 40-80 tömeg%-át alkotják. A kereskedelemben kapható, diffúziós tablettákon oldhatatlan bevonat kialakítására szolgáló gyógyszerbevonat-diszperziók megfelelnek ezeknek a követelményeknek és a találmány céljaira különösen megfelelőek. A bevonószert célszerűen az A és B polimer latexeinek összekeverésével állítjuk elő úgy, hogy a két polimertípus tömeg szerinti keverési aránya 60:40 3
