196700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan beadható, homogenizált, bázisos hidrofób hatóanyagot tartalmazó, emulzió formájú gyógyászati készítmények előállítására
1 2 196.700 vízzel 600 ml-re töltjük, A keveréket alaposan összerázzuk, és közvetlenül utána, még melegen homogenizáljuk egy Eppenback Homo-Mixer berendezésben 750 watt váltóáramú feszültségátalakító alkalmazásával (Variac®) három percen át. Az így kapott emulziót Gaulin-homogenizálon vezetjük át a következőképpen: a 600 ml térfogatú emulziót a készüléken 4 1/4 percig 5500 kPa nyomás alatt reciklizáljuk, majd még egyszer átvezetjük 5500 kPa nyomás alatt. A terméket millipore-szíírőn előszűrjük, utána 0,45 ju Paliszűrőn sterilre szűrjük, és aszeptikus körülmények között 50 ml-es részletekben 100 ml-es ampullákba osztjuk. 7. példa Placebo előállítása 20%-os Intralipid®-et tartalmazó, emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrendszerként Mennyiség t/tf% 1,2 1,0 1,6 0,002 19,2 1,152 2,16 amennyi szükséges Komponens Olajsav USP Emulphor® EL-620P Szézámolaj (finomított) dl-a-Tokoferol USP Szójababolaj A 20%-os 'l Tojáslecitin Intralipid®- > Glicerin USP -bői J Injekciós célra alkalmas víz, A komponenseket a 4. példában leírt módon formulázzuk, biszantrén-bázist azonban nem adunk hozzá. 8. példa Placebo előállítása a hatóanyag (biszantrén-bázis) nagyobb koncentrációit tartalmazó, emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrendszerként Komponens Mennyiség t/tf% Olajsav USP 4,0 Emulphor®—620P 1,0 Szójababolaj 10,0 95%-os szójalecitin 1,6 dl-a-Tokoferol USP ■ 0,05 Glicerin USP 2,25 Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges A komponenseket a 2. példában leírt módon formulázzuk, biszantrén-bázist azonban nem adunk hozzá. 9. példa 10 mg/mi ízületi gyulladást csökkentő hatóanyagot tartalmazó, orálisan alkalmazható, emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrendszer előállítása Komponens Mennyiség t/tf% 3-/4,6-bisz/( 1,1,2,2-Tetrametil-propil)-amino/ -s-triazin-2-il/-3- -azabiciklo/3.2.2/nonán 1,0 Olajsav 1,2 Hcxánsav 0,250 Enurlphor® EL—620P 1,0 Szójababolaj 10,0 Szójalecitin-Centrolex P 1,6 dl-a-Tokoferol 0,05 Glicerin USP 2,25 Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1) 12,00 g-vel egyenértékű 3-/4,6-bisz/(l ,1,2,2-tetrametil-propil)-amino/ -s-triazin-2-il/ -3-azabicik]o/3.2. 2/nonánt keverés és vízfürdőn való melegítés közben 14,400 g olajsav és 3,000 g hexánsav elegyében oldunk. 2) 22,400 g szójalecitint feldarabolunk,és 140,000 g szuperflnom szójababolajhoz adunk, majd a keveréket vízfürdőn, 55-60°C-on, keverés közben teljes ol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 dódásig melegítjük. 3) 600 mg dl-a-tokoferolt 12,000 g Emulphor® EL—620P-ben oldunk a fenti 2) lépésben leírt módon. Egy literes ERlenmeyer-lombikba az 1) lépés szerinti keverék 24,50 g mennyiségét, 116,000 g 2) lépés szerinti keveréket és 10,50 g 3) lépés szerinti keveréj ket helyezünk, és keverés közben vízfürdőn 55-60 C-ra melegítünk, majd állandó örvénylő keverés közben előbb 500 ml injekciós vizet, majd 200 ml injekciós vízben oldott 22,50 g glicerint adunk hozzá. Az így kapott keveréket 2 literes, osztott hengerbe viszszük, és 1000 ml injekciós vízzel jelig töltjük. A terméket alaposan összerázzuk, majd5 percig Eppe/iback Homo-Mixer berendezésben homogenizáljuk. Így fehér színű emulziót kapunk. 10. példa 2 mg/ml biszantrén-bázist tartalmazó, emulziós hatóanyagkibocsátó vivőrendszer előállítása Komponens Mennyiség t/tf% Biszantrén-bázis 0,224x Olajsav 0,700 Hexánsav 0,100 Szójababolaj USP 7,000 95%-os lecitin 1,200 Benzil-alkohol 0,900 dl-a-Tokoferol 0,010 Glicerin USP 2,25 Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges x A tiszta hatóanyag azon mennyisége, amellyel 0,200 t/tf% koncentrációt érünk el. 1) 2,200 g tiszta anyaggal egyenértékű mennyiségben biszantrén-bázist lassan hozzáadagolunk nitrogénatmoszférában 7,700 g olajsav, 1,100 g hexánsav és 5,6573 | benzil-alkohol elegyéhez, keverés közben, egy 55—60 C hőmérsékleten tartott vízfürdőbe merített lombikban. A keverést teljes oldódásig folytatjuk, ez körülbelül egy órát vesz igénybe. 2) 77,000 g szójababolaj, 110 mg dl-a-tokoferol és 4,2427 g benzil-alkohol elegyét nitrogénáramban keverés közben egy 40-45°C hőmérsékleten tartott vízfürdőbe merített lombikban melegítjük, közben 13,200 g szójalecitint feldarabolunk, és a keverékhez adjuk, majd a keverést teljes oldódásig folytatjuk, ez körülbelül 35 percet vesz igénybe. 3) 38125 g glicerint 1 literes, osztott hengerbe mérünk, utána az osztott hengert 42°C hőmérsékletű inkubátorba tesszük, és ezen a hőmérsékleten egyensúlyba hozzuk. Az injekciós vízben oldott glicerint 42sC-on egyensúlyozott vízben oldjuk, majd injekciós vízzel jelig töltjük. 4) 15,383 g 1) szerinti keveréket 85,957 g 2) szeinti keverékkel egyesítünk, és örvénylő keverés közben tartjuk, majd 1000 ml térfogatú, osztott hengerbe visszük. A hengert inkubátorba helyezzük, és egyensúlyozzuk, majd 800 ml 3) lépés szerinti gíicerinoldatot adunk hozzá, és térfogatát 1000 ml-re egészítjük ki injekciós vízzel. A keveréket alaposan összerázzuk, és MicrofluidizerTM no berendezésben (Microfluidics Corporation Divison of Biotechnology Development Corporation, Newton, MA 02164) 550—690 kPa nitrogénanyomással homogenizáljuk az emulzió részecskeméretének csökkentése céljából. A részecskeméret eloszlását 632,8 nanométeren határozzuk meg NICOMP Model 200 típusú, szubmikronos részecskemérő segítségével 10
