196700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan beadható, homogenizált, bázisos hidrofób hatóanyagot tartalmazó, emulzió formájú gyógyászati készítmények előállítására
1 2 196.700 (Pacific Scientific, HIAC/Royco Instruments Div., Smithtown, NY 1 1787). Megfigyelésünk szerint a részecskék mérete 0,2 0,5 mikron. Más módon úgy is eljárhatunk, hogy az. emulziót Gaulin-homogenizátor segítségével az 5. példában leírt módon homogenizáljuk. 11. példa 2 mg/ml biszantrén-bázist tartalmazó, emulziós hatóanyag ki bocsátó vivőrendszer előállítása (kloroformmal) Komponens Mennyiség t/tf% Biszantrén-bázis 0,224x Olajsav 0,700 Hexánsav 0,100 Szójababolaj USP 7,000 95%-os szójalecitin 1,200 Benzil-alkohol 0,900 dl-a-Tokoferol 0,010 Glicerin USP 2,25 Injekciós vízre alkalmas víz, amennyi szükséges x A hatóanyag azon mennyisége, amellyel 0,200 t/tf% koncentrációt érünk 1. 5 1) 2,200 g tiszta anyaggal egyenértékű biszantrénbázist 7,700 g olajsavat, 1,100 g hexánsavat és 5,6573 g benzil-alkoholt nitrogénatmoszférában egy lombikban örvénylő keverés közben 20-40 ml kloroform hozzáadásával szolubilizálunk. Az így kapott oldatot . . vákuumban 30°C hőmérsékleten kloroform-mentesít'u jük, így a komponensek tiszta oldata marad vissza, 2) Ezután végrehajtjuk a 10. példában leírt 2), 3) és 4) lépéseket. A 111. táblázatban bemutatjuk a biszantrén-bázissal készült, új emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrend- 15 szereink reprezentatív formuláit ismert, kereskedelmi forgalomban lévő intravénás zsíremulzió termékekkel való összehasonlításban. Feltételezzük, hogy a III. táblázatban bemutatott, új emulziós rendszerek alkalmazásra kerülhetnek más, ismert vízben oldhatatlan, bázikus jellegű hidrofób, ionizálható hatóanyagokkal 20 is. III. Táblázat Ismert intravénás zsíremulziók összehasonlítása, a találmány szerinti, új, emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrendszerekkel a biszantrén mint hatóanyag esetében Komponens Intra-Lipo-Lipo-1.Emulzió 2. Emulzió 3. Emulzió 4. Emulzió 5. Emulzió t/tf% lipid® syn® mul® (2.példa) (3.példa) (4. példa) (5. példa) (6. példa) Szójababolaj Sáfrányolaj 10 10 10 10 19,2 10 10 Lenmagolaj Finomított szézámolaj 15 5 1,6 Olajsav 4,0 1,2 1,2 0,8 1,0 Hexánsav Polí(vini)-pirrolidon) 0,1 0,1 NP -K30 0,1 0,1 Szójafoszfatidok Szójalecitin Tojásfoszfatid 1,2 1,2 2,5 1,6 1,2 1,15 1,2 1,2 Tojáslecitin Pluronic® F - 68 03 Glicerin 2,25 2,5 2,25 2,25 2,16 2,25 2,25 Emulphor® EL—620P 1,0 1,0 1,0 dl-a-Tokoferol Dextróz 4 0,05 0,01 0,002 0,01 0,01 Biszantrén-bázis Injekciós célra 0,5 0,2 0,2 0,2 0,2 alkalmas víz 100 100 100 amennyi szükséges A III. táblázatban bemutatott 3. formulájú emulziós hatóanyagkibocsátó vivőrendszert két állatfajon megvizsgáltuk a perifériás vénák ingerlése (irritációja) szempontjából, hogy megállapítsuk a befecskendezés helyén jelentkező káros reakciók gyakoriságát. Megvizsgáltuk továbbá ugyanilyen szempontból a biszantrén hidroklorid 1,0 mg/ml koncentrációjú oldatát 5%os vizes dextrózoldatban, valamint a 3. Emulzió vivőrendszerét biszantrén-bázis nélkül. Állatfajként nyulaicat és kutyákat alkalmaztunk. A készítményeket intsavénásan adagoltuk a perifériás vénába Butterfly infúziós berendezés segítségével (Becton, Dickinson Co. Inc. Rutherford, N.J.). A nyulak esetében a fül szélső vénáját, kutyák esetében a lábszár koponya felőli vénáját vagy a véna spahena-t alkalmaztuk. A készítményeket lassú intravénás infúzióval adagoltuk Sage-féle injekciós szivattyúval (Sage Instru- 55 ments, Orion Research Inc. Cambridge, Ma.) 2 órán át. Infúzió alatt az állatokat rögzítettük, de nem altattuk el. Infúzió után az állatokat ketreceikbe helyeztük vissza, és táplálékot adtunk. Az infúzió után egy nappal az állatokat leöltük. Áz állatok leölése után az infúzióhoz használt vé- 60 nát az infúziós pont helyén megnyitottuk, és több 11
