196700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan beadható, homogenizált, bázisos hidrofób hatóanyagot tartalmazó, emulzió formájú gyógyászati készítmények előállítására
1 2 196.700 dl-karboxaldehíd-bisz (2-imidazolin-2-il-hidrazon) -nal egyenértékű bíszantrén-bázist 30.000 g USP minőségű olajsavboz adunk Erlenmcyer-lombikban, keverés közben, majd a keveréket vízfürdőben, keverés közben 50-60 C-on 20 percig keverjük teljes oldódás céljából. Ekkor a lombikot kivesszük a vízfürdőből, 10.000 g Emulphor® EL—620P és 16,000 g szuperfmomságú szézámolajat adunk hozzá, és az így kapott keverékei addig keverjük, amíg homogén oldatot kapunk. Ez az „olajos fázis”, 29,7 ing USP minőségű dl-a-tokoferolhoz 564 mg fentiek szerint készült olajos fázist adunk keverés közben. A fentiek szerint készült dl-a-tokoferoí keverék 14,5 mg mennyiségét 3,0 g fentiek szerint készült olajos fázishoz adjuk egy szcintillációs csőben. Ezt az anyagot mágnesesen keverjük, amíg az oldódás teljes, majd 46,7 ml 20%-os lntralipid®-t (intravénás zsírémnlzió, Cutter Medical, Cutter Laboratories) adunk hozzá lassan, folyamatos keverés közben. Az így kapott emulziót 5 másodpercig ultrahanggal kezeljük. 6 napon át szobahőmérsékleten állva, az emulzió kis mértékben krémet képez, amely enyhe rázásra eltűnik. 2. példa Emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrendszer előállítása, amely 5 mg/ml biszantrén-bázist tartalmaz Komponens Mennyiség t/tf7? Bíszantrén-bázis 0,5 Olajsav 4,0 Emulphor® EL —620P 1,0 Szójababolaj 10,0 Szója-lecitin 95% P.C. 1,6 dl-a-Tokoferol 0,05 Glicerin USP 2,25 Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1) 22,4 g szójalecitint vékony darabokra vágunk, és nitrogénatnioszférában, keverés közben, vízfürdőn melegítve 140 g szójababolajban oldjuk. A melegítést 50-60°C-on körülbelül 2 órán át folytatjuk. 2) 7,000 g tiszta anyaggal egyenértékű biszantrén bázist 56,0 g olajsavban oldunk keverés közben, nitrogénatnioszférában, vízfürdővel 65-70°C-on való melegítéssel. 3) 700 mg USP minőségű dl-a-tokoferolt keverés közben nitrogénatnioszférában 14,0 g Emulphor® EL~620P-ben oldunk. Az 1), 2) cs 3) lépések termékeit 2 literes Erlen mcyer-lombikban egyesítjük, és nitrogénatmoszférá ban, örvénylő keverés közben 800 ml injekciós célra alkalmas vizet adunk hozzá 80 ml-es részletekben, Ezután 31,50 g USP minőségű glicerint adunk hozzá 200 ml vízben oldva erélyes keverés közben. Az így kapott emulziót kvantitatív módon átvisszük egy 2 literes, beosztásokkal ellátott hengerbe, és térfogatát injekciós célra alkalmas vízzel pontosan 1400 ml-re egészítjük ki. Ezután a hengert lezárjuk, és hevesen rázatjuk. Az így kapott emulziót 10-15 másodpercig 80 -100 ml-es részietekben ultrahangkezelésnek vetjük alá Branson Sonifier Driver (Branson Instrument? Inc., Stamford, CT) berendezésben, 6—7 amper erősségű egyenárammal. Az ultrahanggal kezelt anyagot ezután Gauhn-féle homogenizáló berendezésben (Ga ulin Corp., Everett, MA) nyomáson egymás után háromszor homogenizáljuk. A homogenizált terméket 50 ml-es részletekben 100 ml térfogatú ampullákba helyezzük, amelyeket kupakkal és címkével látunk el, 5 3. példa 2 mg/ml biszantrén-bázist tartalmazó, emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrendszer előállítása Komponens Mennyiség t/tf% Biszantrén-bázís 0,2 1f) Olajsav N.F. 1,2 Emulphor® EL—620P 1,0 Szójababolaj (finomított) 10,0 Szójalecitin 95% P.C. 1,2 dl-a-Tokoferol USP 0,01 Glicerin USP 2,25 1 g Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1000 ml-hez 1) 28,8 g szójalecitint vékony szeletekre vágunk, és nitrogénatnioszférában, keverés közben, vízfürdőn 50-55°C-on tartva 240 g szuperfinom szójababolajban oldunk. 20 2) 2,684 g biszantrén-bázist keverés közben, nitrogénatmoszférában, 70-75°C hőmérsékleten 14,4 g olajsavban oldunk. 3) 0,24 g USP minőségű dl-a-tokoferolt nitrogénatmoszférában, keverés közben 24,0 g Emulphor® EL~620P-ben oldunk. 25 Ezután az 1) lépésből származó 112 g keveréket 14,237 g 2) lépésből származó oldattal egyesítünk, és 10,1 g 3) lépesben készült keveréket adunk hozzá egy táráit 2 literes Erienmeyer-lombikban. Az összekevert terméket (amely „teljes olajos fázisnak" nevezünk) q/N 42°C hőmérsékleten inkubátorban tartunk. 22,5 g USP minőségű glicerint keverés közben 150 ml injekciós célra alkalmas vízhez adunk, és az elegyet szintén a 42°C hőmérsékletű inkubátorba helyezzük. Ezt követően körülbelül 750 ml injekciós vizet megfelelő edényben a 42°C-on inkubátorban egyensúlyozunk. 35 A 2 literes, beosztott hengert és a fedelét szintén egyensúlyozzuk. Az összes komponensnek a 42°C hőmérsékletű inkubátorban való egyensúlyozása után körülbelül 500 ml injekciós vizet adunk „a teljes olajos fázist” tartalmazó, 2 literes, táráit Erlenmeyer-lombikba. A vizet 4Ö örvénylő keverés közben körülbelül 2 perces időközökben 6-8 részletben adjuk hozzá. A fentebb készült glicerin-víz keveréket állandó keverés közben, 3 részletben adjuk az emulzióhoz, majd az egész emulziós keveréket a 2 literes, beosztott hengerbe visszük át, hevesen rázatjuk, utána injekciós vízzel a megfele- 45 15 térfogatig feltöltjük, és ismét rázatjuk. Az egész emulziós keveréket Eppenback Homo-Miner (Gifford-Wood Co., Hudson, NY) berendezésben körülbelül 3 percig homogenizáljuk, majd a keveréket Gaulin-homogenizálóba visszük a következő módon, cn A keveréket 5500 kPA nyomáson egymás után háromszor vezetjük át a készüléken, majd 2750 kPa nyomáson ismét homogenizáljuk ugyanabban a berendezésben. Az így kapott homogenizátum részecskeméretét fotomikrográfiás vizsgálattal megállapítjuk: általában körülbelül 1,0 /u méretű részecskéket figyel- 55 hetünk meg. Ezután az emulziót a szokásos módon, nitrogénatmoszférában, 2,75 kPa nyomáson 0,45 jü betét alkalmazásával sterilizáljuk, majd az igy kapott terméket «szeptikusán 50 ml-es részletekben 100 ml térfogatú ampullákba töltjük. Az ampullákat kupakkal lezárjuk. 60 és aszeptikusán peremezzük, majd címkével látjuk el. 8
