196700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan beadható, homogenizált, bázisos hidrofób hatóanyagot tartalmazó, emulzió formájú gyógyászati készítmények előállítására
1 2 196.700 A termék enyhén sárga emulzió. 4. példa 2 mg/ml biszantrén-bázist tartalmazó emulziós hatóanyagfelszbadító vivőrendszer előállítása 20%-os Intralipid® alkalmazásával Komponens Biszantrén-bázis Olajsav USP Emulphor® EL-620P Szézámolaj (finomított) dl-a-tokoferol USP Szójababolaj (Ez a 20%-os Tojás-lecitin Intralipid® Glicerin USP -bői származik) Injekciós célra alkalmas víz, Mennyiség t/tf% 0,2 1,2 1,0 1,6 0,002 19,2 1,152 2,16 amennyi szükséges Az „olajos fázis" előállítása 2,400 g anyaggal egyenértékű biszantrén-bázist lassan, mágneses keverés közben, egy óra alatt szobahőmérsékleten 14,400 g USP olajsavhoz adunk, utána 12,000 g Emulphor® 620P-t adunk a keverékhez, és a keverést 2 órán át folytatjuk. Az így kapott keveréket vízfürdőben körülbelül 50°C-ra melegítjük, és 30 percen át való keverés közben 19,200 g szuperftnom szézámolajat adunk hozzá. Ezután 24,0 mg dl-a-tokoferolt teszünk a keverékhez, 45-55°C-ra melegítjük,és további 3 óra 40 percen át keverjük. így a teljes „olajos fázist” kapjuk. Ha a fenti „olajos fázis” 4,002 g mennyiségét 100 ml-re hígítjuk 20%-os Intralipid® termékkel (a Cutter Medical 20%-os intravénás zsíremulziója), majd a keveréket hevesen keverjük és 5 percig ultrahanggal kezeljük, akkor a cím szerinti termékhez jutunk. 5. példa 2 mg/ml biszantrén-bázist tartalmazó emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrendszer előállítása Komponens Mennyiség t/tf$ Biszantrén-bázis 0,2 Olajsav USP 0,8 Hexánsav 0,1 Szójababolaj (finomított) 10,0 SzójaJecitin 95% P.C. 1,2 dl-a-Tokoferol USP 0,01 Poli(vinil-pirrolidon) N.P.-K30 0,1 Glicerin USP 2,25 Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1) 1,68 g anyaggal egyenértékű biszantrén-bázist lassan, nitrogénatmoszférában, keverés közben, vízfürdőben 60—70°C-ra melegítve 6,000 g olajsav és 0,750 g hexánsav keverékéhez adunk 25 ml-es Erlenmeyer-lombikban. 2) 8,400 g szójalecitint feldarabolunk, és nitrogénatmoszférában 70,000 g szójababolajhoz adjuk, vízfürdőn 55—60°C-ra melegített 125 ml-es Erlenmeyerlombikban. Az elegyet keverjük, és a szójalecitin oldódása után 70 mg dl-a-tokoferolt adunk hozzá, majd a keverést teljes oldódásig folytatjuk. 3) 13,50 g glicerint injekciós vízben oldunk, és 100 ml-re hígítjuk. 4) 600 mg poli(vinil-pirrolidon)-t 300 ml injekciós vízben oldunk. 42°C hőmrsékletű inkubátorba helyezzük és ezen a hőmérsékleten egyensúlyba hozzuk a következőket: a biszantrén-bázis, olajsav és hexánsav 1) lépés szerint készült keverékét (8,43 g), a szójalecitin, szójababolaj és dl-a-tokoferol 2) lépés szerint készült keverékét 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (78,47 g), a 3) lépés szerint készült glicerinoldatot (100 ml), a 4) lépés szerint készült poli(vinil-pirrolidon)-oldatot, 250 ml injekciós vizet, 1 literes, osztott hengert, és 1 literes Erlenmeyer-lombikot, valamint a henger fedelét. Az inkubátorban 6,74 g 1) lépésben készült keveréket egyesítünk 67,26 g 2) lépés szerinti keverékkel az 1 literes Erlenmeyer-lombikban, örvénylő keverés közben, majd 4-5, egyenként 60-75 írd térfogatú részletben, körülbelül 2 perces időközökben hozzáadjuk a 4) lépés szerint készült poli(viníl-pirrolidon)-oldatot. Ezután gyorsan, 50 ml-es részletekben örvénylő keverés közben hozzáadjuk az injekciós vizet, és utána a 3) lépésben készült glicerinoldatot. Ezután az egész keveréket 1 literes, osztott hengerbe helyezzük, és 600 ml injekciós vízzel jelig töltjük. A keveréket alaposan összerázzuk, és még melegen homogenizáljuk egy Eppenback Homo-Mixer berendezésben 3 percig 750 watt váltóáramú feszültségátalakítóval (Variac®). Az így kapott emulziót egymás után négyszer 5500 kPa nyomáson Gaulin-homogenizálon át vezetjük, utána az emulziót 0,45 Pali szűrőn megszűrjük, és 50 ml-es részletekben 100 ml-es ampullákba helyezzük. 6. példa 2 mg/ml biszantrén-bázist tartalmazó, emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrendszer előállítása Komponens Mennyiség t/tf% Biszantrén-bázis 0,2 Olajsav USP 1,0 Hexánsav 0,1 Szójababolaj (finomított) 10,0 95%-os szójalecitin 1,2 dl-a-Tokoferol USP 0,01 Poli(vinil-pirrolidon) N.P.—K30 0,1 Glicerin USP 2,25 Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1) 1,680 g mennyiséggel egyenértékű biszantrénbázist lassan, nitrogénatmoszférában, keverés közben vízfürdőn 55-60°C-on való melegítés közben 7,500 g olajsav és 0,750 g hexánsav elegyéhez adagolunk 25 ml Erlenmeyer-lombikban. 2) Azonos az 5. példa 2) lépésével. 3) Azonos az 5. példa 3) lépésével. 4) Azonos az 5. példa 4) lépésével. Egy 42°C hőmérsékletű inkubátorba helyezzük, és ugyanezen a hőmérsékleten egyensúlyba hozzuk a következőket: a biszantrén-bázist, az olajsav és hexánsav elegyét (lásd az 1) lépést, 9,930 g), a 2) lépés szerint készült szójalecitin, szójababolaj és dl-a-tokoferol keveréket (78,470 g), a 3) lépés szerinti glicerinoldatot (100 ml), a 4) lépés szerinti poli(vini!-pirrolidon)-oldatot (300 ml), 250 ml injekciós vizet, egy 1 literes, osztott hengert és a fedelét, valamint egy 1 literes Erlenmeyer-lombikot. Az inkubátorban 7,942 g 1) lépés szerinti keveréket egyesítünk a 2) lépés szerinti egész keverékkel (67,260 g) az 1 literes Erlenmeyer-lombikban, örvénylő keverés közben (75,202 g), utána a 4) lépés szerinti poli(vinil-pirrolidon)-oldatot (300 ml) 4-5, egyenként 60—75 ml-es részletben hozzáadjuk körülbelül 2 perces időközökben. Ezután gyorsan hozzáadunk 100 ml injekciós vizet örvénylő keverés közben, két 50 ml-es részletben, majd hozzáadjuk a 3) lépés szerinti glicerinoldatot. Ekkor az egész keveréket az 1 literes, osztott hengerbe visszük át, és injekciós 9
