196700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan beadható, homogenizált, bázisos hidrofób hatóanyagot tartalmazó, emulzió formájú gyógyászati készítmények előállítására
2 minden cselben sterilnek kell lennie, a gyártás és tárolás körülmények között stabilisnak kell lennie, és nteg kell óvnunk mikroorganizmusok, így a baktériumok és gombák szennyező hatásától. Az. olajos vivőanyag vagy olaj, valamint a felületaktív szer, a társ-nedvesítőszer, emulgeálószer és emuige - áló segédanyag kiválasztásában ügyelni kell olyan komponensek elkerülésére, amelyek kölcsönhatásba léphetnek vagy kémiailag reagálhatnak a hidrofób hatóanyaggal. így például általánosan jelen vannak az. olajos termékekben bizonyos tartósítószerek — például a BMT és BHA amelyek a hidrofób hatóanyagokkal, például a bisz.autrén-bázissal — reagálni képesek. Ennek megfelelően el kell kerülni olyan olajok vagy más, a találmány szerinti emulzió előállításában szereplő olyan komponensek használatát, amelyek ilyen segédanyagokat vagy szennyezéseket tartalmaznak. A vízben oldhatatlan ionos vagy nemionos, hidrofób hatóanyagok vivőanyagaként alkalmazott emulziós készítmény in vitro, azaz tárolási stabilitása — az emulzió alkatrészein kívül — a hatóanyag molekulájának szerkezetétől és alakjától függ. Annak a felületi filmnek a jellegzetességei (amelyet az emulzió alkatrészei alkotnak), amely az olaj/víz emulzió-cseppecske vizes határán van, előre megszabják az, emulzió stabilitását, amely a vízzel való összes molekuláris kölcsönhatás összege. Számos esetben a hatóanyag a felületi film része, s így a hatóanyagmolekula legnagyobb része is érintkezik a vizes határfelülettel. Ezért, ha a felületi filmen egy hatóanyagmolekula közbeékelődése destabilizálja az emulziót, akkor emulzió-stabilizálószcrként (6d) hidrofil, vagy hidrofób nedvesítőszert vagy polimert például Emulp hör® EL -620P, Einulphor® EE 719, poli(vinil-pirrolidon) termékeket vagy különböző Pluronic® blokk -kopolimereket alkalmazunk, A nedvesítőszerek vagy polimerek típusának és mennyiségének kritikus megválasztásával az emulzió felületi filmjét egy adott hatóanyag szempontjából tetszés szerint módosíthatjuk. Valamennyi részecskékből álló folyékony vagy szilárd rendszer (emulziók,liposzómák, vezikulumok,lipid-diszperziók, polimer-hatóanyag-konjugátumok, szilárd mikrogömbök vagy nanogömbök) hatóanyagok számára vivőanyagokként alkalmazva az intravénás infúzió során nagy koncentrációkban (az általános keringéssel összehasonlítva) szelektíven bekerül a retikulo-endoteliálás (RÉS) szervekbe, például a májba és a lépbe. A kívánt farmakológíai hatás szempontjából - ha a hatóanyagnak a szisztémás keringésben való egyenletes eloszlása kívánatos - potenciálisan toxikus hatóanyagok vagy daganatgátló hatóanyag esetében ez határozottan hátrányos. A találmány előnye annak tulajdonítható, hogy in vivo beépülést biztosít, az emulzió gyorsan megtörik, vagy más módon gyorsan felszabadul a hatóanyag a vivőrendszerből. Ennek következtében a RÉS szervek ezt a hatóanyagfelszabadító (vivő-) rendszert nem tekintik tipikusan részecskékből álló rendszernek, s így a RÉS szervek nem veszik fel szelektíven a hatóanyagokat, vagy ez a felvétel csökken, ha a hatóanyagokat a találmány szerinti emulziós rendszerekben szolubilizáljuk. Találmányunk szerint az emulzió gyorsan megtörő jellegét, illetve a hatóanyagnak a vivőrendszerből (felszabadítórendszerből) való gyors felszabadulását ionpárképző komponensekkel érjük el; bázisos hatóanyagok eseténen például alifás vagy aromás savakkal, savas jellegű hatóanyagok esetében alifás vagy aromás aminokkal, Az alábbiakban példaként leírjuk a történéseknek azt a sorozatát, amely a biszantrén-bázissal, tehát egy bázisos hatóanyaggal végbemegy. A biszanttén-bázis oldhatatlan vízben, olajokban, előre kialakított, kereskedelmi forgalomban lévő, táplálkozásra alkalmas emulziók — így az Intralipid® és Liposyn® olajos fázisában is. Ha a biszantrén-bázisból olajsawal ionpárt képezünk, akkor a biszantrén oldhatósága olajokban vagy emulziók olajos fázisában megnövekszik. Ezen felül a biszantrén-oleát ionpár felületaktív (nedvesítő) szerként hat, a határfelületi emulziós film részévé válik, és stabilizálja az emulziót in vitro. Ezt a tényt alátámasztja az a megfigyelés, hogy az ugyanígy, de biszantrén nélkül előállított emulziók tárolhatósága rövid. A biszantrén-oleát ionpár — a tipikus ionpárokhoz hasonlóan reverzibilis egyensúlyi jelenség. Ezek az ionpárok csak alacsony dielektromos állandójú (azaz kis polaritású) közegekben, így olajokban és hidrofób polimerekben vagy oldószerekben stabilisak. Ha az ionpárl nem foglaljuk az emulzió kis polaritású olajos fázisába, akkor vízbe helyezve bisz.antrénre és olajsavra disszociál,és kicsapódik. Alifás savak és — bizonyos mértékig — aromás savak a vér plazmafehérjéin és lipoproteinjein megkötődnek: így például 9 olajsavmolekula kötődik egy molekula tipikus plazmafehérjéhez. Ha tehát a biszantrén hordozó emulziós rendszert intravénás úton adagoljuk, akkor az emulzió felületi filmjét, amely a biszantrén-oleát íonpárt tartalmazza, megtámadják a plazmafehérjék, és a fehérjék többszörös olajmegkötö képességének következtében a fehérjék az olajsav számára csapdaként működnek. Ennek következtében az alábbi egyensúly jobbfelé tolódik: Biszantrén-oleát + fehérjék ----? biszantrén + fehérje(ionpár) ^____ oleát-komplex-biszantrén-fehéije komplex Ennek az in vivo kölcsönhatásnak eredményeként a hatóanyag az emulzióból felszabadul; továbbá, e felszabadulás arányos az emulzió és a vér-alkatrészek kölcsönhatásának mértékével, tehát szabályzott és fokozatos folyamat. Ez a jelenség lehetővé teszi, hogy ezt követően a hatóanyag a plazmafehéijékkel és a vörösvértestek membránjával a befecskendezés helyén való csapadékképződés nélkül kötődjék. Továbbá, a biszantrén-oleát ionpárnak a plazmafehérje által kiváltott disszociációja eredményeként az ionpár emulziót stabilizáló felületaktív tulajdonsága veszendőbe megy (megszűnik). Az emulzióban lévő foszfolipideknek a plazma lipidjeivel, lipoproteinjeivel és fehérjéivel való kötődése következtében az emulzió fokozatosan megtörik, mielőtt még a májat eléri. Savas hatóanyagok esetében — amelyeket az emulziós hatóanyagfelszabadító rendszerben glukaminnal vagy megfelelő aminokkal történő ionpárképzéssel szolubilizálunk - nagyon hasonló a felszabadulás mechanizmusa in vivő. A találmányt az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa Emulziós hatóanyagfelszabadító vivőrendszer előállítása, amely 2 rngjrnl biszantrén bázist tartalmaz 2,000 g tiszta anyagnak megfelelő 9,10-antracén-196.700 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 7
