196609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196 609 10 utóbbi vcgyülelcl a BÜC-csoport Ichasílás után BOCHis(DNP)-OFI(DCC)HOBt-vel reagáltatva kapott „BOC-HIS(DNP)-Sta-Ile-red-N(FMOC)-Phe-ol”-ról lehasítjuk a BOC-csoportot és a kapott „His(DNP)Sta - He - red N(FMOC) - Phe - ol”-t BOC - Phe - OH/ /DCC/HOBt-vel kondenzáljuk. Analóg módon nyerjük a következő, megfelelő His(DN P)-N(FMOC)-szá rmazékokat: BOC-Phe-His-Sta-N-[l-(N-2-fenil-etil)-amino-metil)- 3 - metil - butil ] -amid („BOC - Phe - His - Sta - Ile - red-NHCH2CH2C6H5 ”), o.p. 115--119 °C BOC - Phe - His - Sta - N-(l-(N-/2-renil-eti!/-aminometil)-2-nietil-butii]-amid („BOC-Phe-His-Sta-íle-red- NHCH2CH2C6H5”), o.p. 110-115 °C BOC-Phe-His-Sta-N-[l-(N-/l-hidroxi-metil-2-feniletil/-amino-metil)-3-metil-butil]-amid („BOC-Phe-His- Sta-Leu-red-Phe-ol”), o.p. 113-115 °C BOC-Phe-His-Sta-N-[l-(N-/l-hidroxi-metil-2-feniletil/-amino-metil)-2-metil-propil]-amid („BOC-Phe- His-Sta-Val-red-Phe-ol”), o.p. 180 °C (Bomlik) BOC-Phe-His-Sta-N-t l-(N-/2-fenil-etil/-amino-metil(-2-metil-propil]-amid („BOC-Phe-His-Sta-Val-red- NHCH2CH2C6H5”), o.p. 17,0—173°C BOC-Phe-His-Sta-N-[ 1 -(N-/3-fenilpropil/-amino-metif)-3-mctil-bu(il|-nmid („BOC-l’hc-His-Sta-Leu-red- NH-(CH2 )3 -C« 1 is ”), o.p. 90-93 °C BOC-Phe-Ala-Sta-ile-red-Phe-ol, o.p. 87-99 °C BOC-Phe-Arg-Sta-Ile-red-Phe-ol, o.p. 84-90 °C BOC-Phe-Asn-Sta-Ile-Red-Phe-ol, o.p. 152-155 °C BOC-Phe-Gln-Sta-fle-red-Phe-ol, o.p. 183-185 °C BOC-Phe-Gly-Sta-ile-red-Phe-ol, o.p. 92-104 °C BOC-Phe-Leu-Sta-Ile-red-Phe-ol, o.p. 102-110 °C BOC-Phe-Lys-Sta-lle-red-Phe-ol, o.p. 177-180 °C BOC-Phe-Met-Sta-Ile-red-Phe-ol, o.p. 85-108 °C BOC-Phe-NLeu-Sta-Ile-red-Phe-ol, o.p. 112—118 °C BOC-Phe-Orn-Sta-Ile-red-Phe-ol, o.p. 156-162 °C BOC-Phe-His-Sta-Ile-red-Phe-OMe, o.p. 73 °C (Bomlik) 2. példa 1 g ,,BOC-Phe-llis(BOM)-Sta-lle-red-N(Cl12C6Hs)Phe-o!”-t [amelyet „BOC-Ile-red-Phe-ol” N-benzilezésével, majd a BOC-esoport lehasitásával kapott „Ilered-N(CH2C6Hs)-Phe-ol”-bóI a peptidláncnak az 1. példában ismertetettel analóg módon való felépítésével állítunk elő] 50 ml metanolban oldunk és 1 g Pd(OH)2 jelenlétében 20 °C hőméréskleten, 3 bar nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd bepároljuk. így 0,89 „BOCPhe-His-Sta-lle-red-Phe-ol”-t nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 100-103 °C. 3. példa 1 g BOC-Phe-His-Sta-N-[l-(N-/l-hidroxi-meti!-2- feníl-etil/-ímino-metil)-2-metil-butil]-amidot [amelyet BOC-Phe-His-Sta-IIe-oi és Phe-ol kondenzálásával állítunk elő] 50 ml metanolban oldunk, majd 1 g 5 % fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátorra! 20 °C-on, 1 bar nyomáson a hidrogénfelvétei megszűnéséig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, majd bepároljuk. így 0,75 g „BOC-Phe-Hís- Sta-IIe-red-Phe-ol-t nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 100—103 °C. 4. példa 777 mg 3-oxo-4S-(BOC-Phe-His-amino)-6-metilheptánsav-N-[ 1-(N-/1-hidroxi-metil-2-fenil-etil/-aminometil)-2-meti!-butil]-amid 40 ml metanolban készült oldatát 0 °C hőmérsékleten 200 mg NaBH4-del reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük, a NaBH4 felesleg megbontására hidrogén-kloridot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon a két sztereoizomer elegyéf nyerjük, összesen 0,4 g mennyiségben, amelyből a „BOC-Phe-His-Sta-Ue-red-Phe-o!”-t kromatográfiás eljárással kieselgélen elválasztjuk. A kapott termék olvadáspontja 100-103 °C. A példa kiindulási anyagát úgy állítjuk elő, hogy „Ile-red-N(FMOC)-Phe-ol”-t 3-oxo-4-BOC-amino- 6-metil-heptánsawal reagáltatva 3-oxo-4S-BOC-amino - 6 - metil-heptánsav-] l-(N-/ l-hidroxi-metil - 2 - fcml-cti!/-N{FMOC)-amino-mctil) - 2 - mctil-butil|-amiddá alakítunk, majd a BOC-csoport lehasitásával a megfelelő 3-oxo-4S-amino vegyületet nyerjük, ezt BOCHis(DNP)-OH-dal reagáltatva 3-oxo-4S-/BOC-His(DNP)-amino/ - 6 - metil-heptánsav-{l-(N-/l-hidroximetil - 2 - feniI-etil/-N(FMOC)-amino-metil) - 2 -metilbuti!]-amiddá alakítjuk, majd a BOC-csoport eltávolí tásával a megfelelő 3-oxo-4S-/His(DNP)-amino/ vegyületet nyerjük, ez utóbbit BOC-Phe-OH-dal 3-oxo-4S(BOC-Phe-His-amino) - 6 - métil-heptánsav-[l-(N-/lhidroxi-metil -2 -fenil-etil/-FMOC-amino-metil)-2-metil-butil]-amiddá kondenzáljuk, a DNP-, valamint az FMOC-csoportok lehasítását az 1. példában ismertette! analóg módon végezzük. 5. példa 821 mg BOC-Phe-His-Sta-He red-Phe-OHt 45 ml diklór-metánbán készült oldatát —50 °C-on keverés mellett 350 mg diizobutil-ahmiínium-hidriddei 1 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. 0,5 g BOC-Phe-His-Sta-lle-red-Phe-oJ-t kapunk. Olvadáspontja 100-103 °C. 6. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő His(DNP)-N(FMOC>, illetve N(FMOC> származékokból állítjuk elő a következő vegyületeket: BOC-Phe-Nleu-Sta-Val-red-Tyr-ol, o.p. 154°C BOC-Phe-His-Sta-lle-red-Phe OH, o.p. 132-149 °C BOC-Phe-D-Lys-Sta-Ile-red-Phe-ol, o.p. 181-184 °C BOC-Phe-His-AHCP-lle-red-Phe-OMe, o. p. 90- 92 °C BOC-Phe-His-AHCP-I!e-red-Phe-OH, o. p. 150- 152 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
