196607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás didezoxi-nukleozidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 607 2 A találmány tárgya eljárás új 2’,3’-didez.oxi-nukleozidok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületek vírusfertőzések kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben B jelentése 6-metoxi-purin-, 6-metil-tio-purin-, 2,6-diamiuo-purin- vagy 2-amino-purin-csoport, amely csoport a (?-D-2\3’-didezoxi-ribofuranozil-csoporthoz 9-es helyzetben kapcsolódik. Az antivirális kemoterápia viszonylag új terület: mindössze néhány olyan hatóanyagot ismernek, amelyek segítségével a vírusok hatásosan leküzdhetők, mivel nehéz a vírust valamilyen hatóanyaggal úgy befolyásolni, hogy közben a gazdasejt ne károsodjék. Újabban megállapították, hogy a vírusok életének egyes szakaszai — amelyek a vírus fajtája szerint változnak — önmagukban is különbözők, és a vírus élettartamának olyan szakaszaiban támadható, amelyek kielégítő mértékben különböznek a gazdasejt életműködésétől. Mivel azonban a vírus és a gazdasejt funkciói nagy mértékben hasonlítanak egymáshoz, az ilyen hatásos kezelés megvalósítása mindeddig nehézségekbe ütközött. A retrovírusok a vírusok olyan csoportját képviselik, amelyek az utóbbi időben különös jelentőségre tettek szert. A retrovírusok az RNS-vírusok egyik alcsoportját alkotják, amelyek genomjuk ribonukleinsav-egységét (RNS-egységét) a replikádé céljából előbb „reverz transzkripcióval” viszik át a dezoxiribonukleinsav-egységbe [a „transzkripció” határozza meg a ribonukleinsav (RNS) szintézisét dezoxiribonukleinsavbó! (DNS)j. A DNS forma kialakulása után a vírus-genom beágyazódik a gazdasejt genom jába, s így teljes lehetősége nyílik arra, hogy replikáció céljából a gazdasejt transzkripciós-transzlációs mechanizmusában részesüljön. A beágyazódás után a vírus-DNS lényegében nein különböztethető meg a gazdasejt DNS-étől, és ebben az állapotában a vírus mindaddig létezhet, amíg a sejt életben van. Mivel ebben az állapotában (alakjában) a vírus támadással szemben sebezhetetlen, a kezelésnek a vírus élettartamának valamilyen másik szakaszára kell irányulnia, és szükség esetén a kezelést addig kell folytatni, amíg az összes vírussal fertőzött sejtek el nem pusztulnak. A HTLV—I és HTLV—II retrovírusok ismertek; e vírusok az emberen leukémiát idéznek elő. Különösen elterjedtek a HTLV-I vírusok, és világszerte minden évben számos halálesetért felelősek. AIDS-betegségben (antiimmun-betegségben) szenvedő egyénekből reprodukálható módon elkülönítettek egy retrovírus-fajt. Jóllehet e fajt lényegében jellemezték, mindeddig nem egyeztek meg az elnevezésében, és jelenleg vagy „humán T-sejt limfotróp vírus III-nak (HTLV-III)”, vagy „AIDS-val kapcsolatos rclrovírusnak (ARV)”, vagy „limfoadenopátiáva! kapcsolatos vírusnak (LAV)” nevezik. Feltételezhető, hogy a nemzetközileg elfogadott neve „immunhiány-vírus (AIDV)” lesz. Erről a vírusról (amelyet az alábbiakban AID-vírusnak rövidítünk) kimutatták, hogy elsősorban azokat a T-sejteket fertőzi meg és roncsolja, amelyek OKT4 felületi markert hordoznak, és amelyeket jelenleg általánosan elfogadnak az AIDS-betegség kórokozójának. A beteg fokozatosan elveszíti T-sejtjeinek e készletét, ami az immunrendszer egészének egyensúlyát felborítja, csökkenII más fertőzésekkel szemben való ellenállását, és hajlamossá teszi arra, hogy alkalmi fertőzések is végzetessé váljanak számára. Ennek következtében az AIDS-betegségben szenvedő egyének halálának az oka általában valamilyen alkalmi fertőzés, például tüdőgyulladás vagy vírusrák; és haláluk oka általában nem az AID vírus általi fertőzöttség közvetlen következménye. Újabban az AID-vínist más szövetekből is elkülönítették, így például a T4-markért kifejező B-sejtekből, makrofágokból, és a vérrel kapcsolatban nem álló, központi idegrendszeri szövetekből is. A központi idegrendszernek ezt a fertőzését olyan betegeken fe dezték fel, akiken klasszikus AIDS-lünctckct figyeltek meg: ez kapcsolatban áll a velőhüvely (mieiin) fokozódó pusztulásával, és olyan tünetekkel, mint az enkefalopátia (agyvelőbántalom), a fokozódó diszartria (a hangalkotás és szókiejtés zavarai), ataxia (a mozgás rendezettségének a hiánya), valamint orientációs zavarok. Az AID-vírussal való fertőzéssel kapcsolatos további kóros állapotok például: a tünetmentes hordozóállapot, az előrehaladó, generalizált limfadenopátia (EGE: nyirokcsomó-bántalom) és az AIDS-betegséggel kapcsolatos komplex tünetcsoport (ARC). , Közlemények jelentek meg olyan vegyületek vizsgálatáról, amelyek különböző retrovírusok, például a Murine Leukaemia Virus (MuLV) és az egér retrovírusa ellen hatásosak. M. A. Waqar és munkatársai ]J. Cell. Phys., 121, 402 (1984)] azt találták, hogy az adenin, citozin, timin és guanin 2’,3’-didezoxi-ribonukleozidjai gátolták sejttörzsek MuLV-fertőzését, nem közölték azonban e vegyületek terápiás alkalmazásának lehetőségét. Azt találtuk, hogy a fentebb említett (1) általános képletű 2’,3’-didezoxi-nukleozidok (a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek) alkalmasak vírusfertőzések, különösen retrovírus-fertőzések, főként AID-vírusokkal előidézett fertőzések kezelésére és megelőzésére. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen kedvező hatást fejtenek ki a következő vírusokra: humán T-sejt limfotróp vírusok (HTLV), és különösen a HTLV—I, HTLV- II és AIDV (HTLV - III) típusú vírusok ellen; valamint a macska leukémia-vírusa, a ló fertőző anémia-vírusa és más lenrivírusok ellen, továbbá más emberi vírusokkal szemben, amilyen például a hepatitis B és az Epstein-Barr vírus (EBV). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ennek megfelelően ez utóbbi vírusok általi fertőzések kezelésére és megelőzésére is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen kedvező hatást mutatnak a retrovíaisok, valamint olyan DNS-vírusok ellen, amelyek a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
