196607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás didezoxi-nukleozidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196 6G7 4 rctrovírusokhoz hasonlóan élettartamuk során beágyazódnak a gazdasejt genomjába: ilyenek a retrovírusszeríí DNS-vírusok. így a találmány értelmében lehetőség nyílik mind retrovíms, mind retrovírusszerű kórokozók által előidézett fertőzések kezelésére és megelőzésére. Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók a fentiekben említett bármilyen emberen vagy állaton fellépő kóros állapot kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására. A találmány szerinti eljárással a következő (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 6-(metio-tio)-purin-9-(/3-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid); 6-me toxi-purin -9-(j3-D-2 ’ ,3 ’-didezoxi-ribofur an ozid); 2,6-diamino-purin-9-03-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid); és 2-amino-purin-9-(/3-D-2’,3’-didczoxi-ribofuranozid). Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű purin bázist — ahol B jelentése a fentiekben megadott egy purin-mikleozid-foszforiláz és egy megfelelő pirimidin-nukleozid-foszforiláz enzim jelenlétében, pH 6-8 értéken, szobahőmérsékleten egy pirimidin bázisú /?-P-2’,3’-didezoxi-nukleozid-származékkal kezelünk. A találmány szerinti vegyületek aktív hatóanyagként bármely szokásos módon, például orálisan, végbélén át (rektálisan), orron át (nazálisán), helyileg (topikusan, beleértve a nyelv alatti adagolást), valamint hüvelyen át (vaginálisan) és párénterálisan (azaz szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális úton) adagolhatok. Nyilvánvaló, hogy az előnyös adagolási mód függ a befogadó egyén állapotától és korától, valamint a fertőzés természetétől és a kiválasztott hatóanyagtól. A célszerű dózis általában 3,0—120 mg/testsúlykg, előnyösen 6—90 mg/testsúlykg, legelőnyösebben 15—60 mg/testsúlykg naponta. A kívánt dózis előnyösen 2, 3,4, 5, 6 vagy ennél is több részre osztva, naponta, megfelelő időközönként adagoljuk. Ezek a részdózisok az adagolási egység formájában adagolhatók, amelyek például 10 - 1500 mg, előnyösen 20-1000 mg, legelőnyösebben 50-700 mg hatóanyagot tartalmaznak adagolási egységenként. A hatóanyagot legcélszerűbben úgy adagoljuk, hogy annak legmagasabb plazmakoncentrációja körülbelül I 75 mikrontól, előnyösen körülbelül 2 50 mikrontól, legelőnyösebben 3—30 mikronról legyen. Ez például úgy érhető el, hogy intravénásán olyan oldatot fecskendezünk be, amely — adott esetben fiziológiás konyhasóoldatban - 0,1—5 % koncentrációban tartalmazza a hatóanyagot; vagy orálisan szilárd gyógyszerformában adagolunk, amely körülbelül 1- 100 mg/testsúlykg hatóanyagot tartalmaz adagolási egységenként. A kívánt vérszint (vérkoncentráció) úgy is elérhető, hogy folyamatos infúzió segítségével körülbelül 0,01-5,0 mg/testsúlykg mennyiséget adagolunk óránként, vagy szakaszos infúziót végzünk olyan oldallal, amely körülbelül 0,4 -15 mg/testsúlykg koncentációban tartalmazza a hatóanyagot. A hatóanyag önmagában is adagolható, előnyösen azonban gyógyszerformává alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények legalább egy, találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és adott esetben más terápiás hatóanyagokkal összekeverve. Minden egyes vivőanyagnak „elfogadhatónak” kell lennie olyan értelemben, hogy összeegyeztethető (kompatibilis, összeférhető) a készítményben levő egyéb hatóanyagokkal, és a beteg számára nincsen káros hatása. E gyógyszerkészítmények lehetnek orális, reklális (végbélen át történő), nazális (orron át történő), topikus (helyi; beleértve a szublingvális, azaz nyelv alatti), vaginális (hüvelyen át történő) vagy parenterális (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális) adagolásra alkalmasak. E gyógyászati készítményeket előnyösen az adagolási egység alakjában állítjuk elő, a gyógys/.erkészítésben ismert módszerek segítségével. Eljárhatunk például úgy, hogy a hatóanyagot összekeverjük a vivőanyaggal, amely egy vagy több segédanyagot is tartalmazhat. Általában a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot cseppfolyós vivőanyaggal vagy finom eloszlású szilárd vivőanyaggnJ vagy mindkettővel homogénen összekeverjük, és kívánt esetben az így kapott terméket gyógyszerformává alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított, orális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek különálló egységek, például tabletták vagy kapszulák, amelyek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; továbbá lehetnek porok vagy szemcsék; valamint lehetnek oldatban vagy szuszpenzióban, vizes vagy nemvizes folyadékban; továbbá lehetnek olaj/víz vagy víz/olaj típusú folyékony emulzióban. A hatóanyag továbbá pasztillában vagy pasztaformában is lehet. Tabletták préseléssel vagy öntéssel, adott esetben egy vagy több segédanyag alkalmazásával állíthatók elő. A tabletták préselését (sajtolását) úgy végezhetjük, hogy megfelelő berendezésben a hatóanyagot szabadon áramló alakban - például por- vagy szemcseformában — adott esetben egy kötőanyaggal [például povidonnal, zselatinnal, (hidroxi-propil)-metilcellulózzal], kenőanyaggal, közömbös hígítószerrel, tartósítószerrel, a tabletta szétesését elősegítő szerrel [például nátrium-keményítő-glikoláttal, térhálósított povidonnal vagy térhálósított (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumsóval], valamint felületaktív vagy diszpergálószcrrcl összekeverjük. A tabletták öntését például úgy végezhetjük, hogy megfejelő berendezésbe öntjük a közömbös, cseppfolyós hígítószerrel megnedvesített porított keveréket, és formázzuk. A tabletták kívánt esetben bevonattal és/vagy osztójellel láthatók el, valamint tartalmazhatják a hatóanyagot lassú vagy szabályozott ütemű felszabadulást biztosító alakban; ez utóbbi célra például változó mennyiségben (hidroxi-propil)-meti!-ccllulózt alkalmazhatunk a felszabadulás kívánt profiljának elérésére (biztosítása) céljából. A tablettákat kívánt esetben bélben oldódó (inteszlinoszolvens) bevonattal láthatjuk el, abból a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
