196600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5R) (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén) penem-karbonsav és sói valamint ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 C32H38N402SSi összegképletre: talált: C 67,8 %; H6,7%; N9,6%; S5,6%; számolt: C 67,3 %; H 6,7 %; N 9,8 %; S5,6%. ! A polárosabb frakció tartalmazza a (4) transz azétidinon B izomerjét 167 mg mennyiségben. Op.: 128—130 °C. Lemezek: ctilacctát/hcxán. [ajp = -2,5 ° (c = CHC13 -ban); "max (CHC13) = 3600-3100, 1730 cm'1; 6ppm (CDC13): 0,78 (9H, s), 2,31 (1H, brs, csere D20), 3,60 (1H, dd, J = 6 és 2 Hz), 3,92 (3H, s), 4,11 (1H, d, J = 6 Hz), 4,43 (1H, d, J = 2 Hz), 7,10-7,60 (16H, m), mindkét Me3Si jelet elhomályosította TMS-sel. Elemanalízis C32H38N402SSi összegképletre: talált: C 66,8 %; H6,9%; N9,8%; S5,4%; számolt: C 67,3 %; H 6,7 %; N 9,8 %; S 5,6 %. I (e) példa (3S, 4R) 3-[hidroxi-( 1 -inctil-1,2,3-triazol-4-il)-metil]-tritil-tio-azctidin-2-on 339 mg vízmentes káliumklorid 10 ml metanollal készített oldatát hozzáadjak 3,03 g (d) példa szerint előállított (4) alkohol B izomerjének 50 ml metanollal és 10 ml diklórmetánnal készített kevert oldatához —20 °C-on. 1,25 óra múlva az clcgyct bcpároljuk és 150 ml etilacetáttal hígítjuk, majd telített sóoldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket vízmentes éterrel eldörzsölve 2,15 g szilárd cím szerinti azetidinont kapunk (5), amely 196—197 °C-on olvad. [a]” = 124,7 0 (c = 1 CHClj-ban); "max = (CHCI3) 3600-3100, 1760 cm'1; őppm (CDC13): 3,64 (1H, dd, J = 5 és 2 Hz), 3,65-3,95 (1H, széles jel, csere D20),4,16 (3H, s), 4,33 (IH. s), 4,60 (1H, d, J = 2 Hz), 5,26 (IH, enyhén széles d, J = 5 Hz, élesedik csere hatására D20), 7,19-7,42 (15H, m), 7,63 (IH, s); Elemanalízis C2eH24N402S összegképletre: talált: C 68,3 %; H 5,3 %; N 12,4 %; S 7,0 %; számolt: C 68,4 %; H 5,3 %; N 12,3 %; S 7,0 %. 10 : (f) példa ■ (3S. 4R) 3 [acetoxi-(l-mctil-l ,2,3-triazoM-il)metilj-4-tritil-tio-azctidin-2-on ! 2,10 g (e) példa szerint előállított (5) azetidinon 40 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát 5 °C-on fokozatosan kezeljük 0,77 ml trietilaminnal. majd 56 mg 4-dlmetllamiuo-pliidlnnel, végül 0,52 ml ecetsavanhidriddel. 30 perc múlva az elegyet 5 %-os citromsavoldattal, telített sóoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és etilacetát és hexán elegyével eluáljuk. 2,29 g (6) cím szerinti acetátot kapunk szilárd anyag formájában Op.: 111 —113 °C. (Rögös anyag benzol és hexán elegyébő! kristályosítva.) [< = -97,0° (c= 1 CHClj-ban); "max (CHCI.!) = 3390. 1770cm'1 ; Sppm (CDC13): 2,11 (3H, s), 3,84 (IH, ddd, J = 6,5, 2,6 és 1,1 Hz), 4,11 (3H, s), 4,17 (IH, brs), 4,70 (IH, d, J = 2,6 Hz), 6,17 (IH, d, J = 6,5 Hz), 7,22-7,58 (16H + közel 1 mól benzol, m). Elemanalízis C28H26N4S*C6Hfi összegképletre: talált: C70,8%; H5,7%; N9,6%; S5,5%; számolt: C 70,8%; H 5,6 %; N 9,7%; S 5,6 %. (g) példa (3S, 4R) 3-[acetoxi-(l-metil-l ,2,3-triazol 4-il)metil]-l -(1 -p-nitro-benzi!-oxi-karbonil- 1 -ti ifenil-foszforanilidén-metil)-4-tritil-tio-azetidin-2-on 2,22 g (f) példa szerinti (6) acetátot és 1,11 g pararitro-benzil-glioxilát-monohidráíot 50 ml refluxáltasott benzolban melegítünk és a víz azeotrop eltávolítására Dean és Stark-féle készüléket használunk, amely 4A molekulaszitát tartalmaz. A melegítést 1 óra hosszat végezzük. Az clcgyct lehűljük szobahőmérsékletre, 45 mg trietilaminnal kezeljük, majd 30 perc múlva az elegyet bepárolva amorf szilárd anyag formájában kapjuk a (7) nyers hidroxiésztert. "max (CHC13) = 3600-3100, 1700 széles cm'1. A (7) nyers hidroxiészíerek 30 ml vízmentes fetrahidrofuránnal készített oldatát lehűtjük -10°€-ra és 0,78 ml 2,6-lutidinnel és 0,49 ml tionilkioriddai kezeljük. 10 perc múlva az elegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot toluolból kétszer átpárologtatjuk és így amorf szilárd anyag formájában kapjuk a (8) nyers klórésztcrt. "rrax (CHC13) = 1780 cm'1. 196 60C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85 6
