196600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5R) (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén) penem-karbonsav és sói valamint ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 196 600 12 j A (8) nyers klórésztcrt és 4,64 g trifcnilfoszfint I 5 ml vízmentes dioxánban 10 percig keverünk. A ka- Ipott oldatot kb. felére bepároljuk és 0,62 ml 2,6- lutidinnel kezeljük. Az elegyet 40°C-on 20 óra hoszszat keverjük, majd 100 ml etilacetáttal hígítjuk és 5 %-os citromsavoldattal, majd telített sóoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét telített sóoldattal mossuk, magnéziumsziilfát felett számítjuk és bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon jkromatografáljuk és etilacetát és hexán elegyével eluáljuk. A cím szerinti foszforánt kapjuk (9) 3,66 g mennyiségben. [a]p° = -33,0° (c = 1 CHCl3-ban); i'max (CHC13) = 1750, 1620, 1605 sh cm'1. (h) példa (3S, 4R) 3-[acetoxi-(l-metil-l ,2,3-triazol-4-il)metil]-1 -{ 1 -p-nitrobenzil-oxi-karbonil- 1-trifenil-foszforilidén-metil)azetidin-2-on-4-ezüst-tiolát 8,7 ml 0,15 mólos mclanolos c/.üslnitrát-oldatot hozzáadunk 951 mg (g) példa szerint előállított (9) foszforát és 0,015 ml piridin 10 ml metanollal és 1 ml diklórmetánnal készített kevert elegyéhez. Szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd bepároljuk az elegyet. A maradék gumiszerű anyagot ismét bepároljuk 5 ml vízmentes diklórmetánból és vákuumban szárítva (10) nyers cím szerinti ezüstsót kapunk amorf Szilárd anyag formájában. Az anyag elegendő tisztaságú további szintetikus célokra. (i) példa (5R, 6S) 6-[acetoxi-(l-metil-l ,2,3-triazol-4-il)-metil]-penem-3-karbonsavp-nitrobenzilészter A (h) példa szerint kapott (10) nyers ezüstsó 20 ml diklóretánnal készített kevert oldatát 5 °C-on argonáramban 122 mg 4-dimctilamino-piridinnel és 0,8 ml hangyasav-ecetsavanhidriddcl kezeljük. A reakcióelegyet eltávolítjuk a jeges fürdőről és azonnal 1,37 g trietil-ammóníumkloriddal kezeljük. 10 percig intenzíven kezeljük, majd az elegyet 30 ml etilacetáttal hígítjuk, Kieselguhr-on keresztül leszűrjük és ctilacctáttal mossuk. A szűrletct 5 %-os citromsav-oldaltal, telített sóoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatial, majd ismét telített sóoldattal mossuk. A magnéziumszulfát felett szárított szerves réteget argonban 45 percig 40 °C-on melegítjük, majd bepároljuk és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk és diklórmetán és etilacetát elegyéve! eluáljuk. 378 mg (11) cím szerinti penemet kapunk szilárd anyag formájában. Op.: 151-153 °C. (Hexagonális lemezek: etilacetát/hexán.) fa]^° = +24,0° (C = 1 CHCIj-ban); (2% CHClj E<OH-bun)= 262 (em) 13380) és 316 nm (8889); ^max (CHClj) = 1795, 1740 sh, 1720 cm-1; őppm(CDCI3): 2,09 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,56(lH, ddd. J = 3,4, 2,2 és 1,0 Hz), 5,25 és 5,43 (2H, ABq. .1 - 13,6 Hz), 6,20 (1H. d, J = 3,4 Hz). 6,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7,67 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 8,7 Hz); Elcmanalízis Cj9H17Ns07S összegképletre: talált: C 49,7 %; H 3,7%; N 15,2%; S6,9%; számolt: C 49,7 %; H 3,7 %; N 15,3 %; S 7,0%. (77 példa (5R) 6-(l-metil-l,2,3-triazol-4-il-mctilén)penem-3-karbonsav-p-nitrobenzilészter 315 mg (i) példa szerinti (11) penem 5 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát 40°C-on argonáramban 157 mg 1.8-diazo-biciklo(5.4.0)-tmdec-7-én 0,5 ml diklór-metánnal készített oldatával kezeljük cscppenként. 10 perc múlva az elegyet 20 ml diklórmetánnal hígítjuk és 5 %-os citromsavoldattal, telített sóoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon kroinatografáljuk és diklórmetán és etilacetát elegyével eluáljuk, így két frakciót kapunk. A kevésbé poláros frakció 243 mg cím szerinti penem (Z) izomerjét (12) kapjuk szilárd anyag formájában. Op.: 174-175 °C. mikrokristályos szilárd anyag diklórmetán és hexán elcgyéből kristályosítva. [afD° = +343,2° (c = 1 CHCl3-ban); ax (2 % CHC13 EtOH-ban) = 282 nm (em 27183); Vmax (CHC!3)= 1780, 1715 cm'1; őppm (CDC13): 4,16 (3H, s), 5.29 és 5,46 (2H, ABq, J = 13.6 Hz). 6,68 (IH, d, J = 1,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,39 (1H, s). 7,62 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,73 (1H, s), 8,24 (2H, d, / = 8,9 Hz), 5,30 ppm-nél egy szingulett diklórmetán jelenlétére utal. Talált értékek: C48,7%; H3,2%; N16,4%; S 7,5%; Cl 5,1%. A polárosabb frakció 7 mg cím szerinti penem (E) izomerjét (13) tartalmazza szilárd formájában. •'max (Nujol mullszövct) = 1750, 1710, 1685 cm'1; <5ppm (CDC13): 4,17 (3H, s), 5,31 és 5,47 (2H, ABq, J = 13,6 Hz), 6,49 (lH,s), 6,95 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,62 (2H,d,J = 8,7 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,74 OH, s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
