196600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5R) (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén) penem-karbonsav és sói valamint ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196 600 8 szített kevert oldatához 70 °C-on 0. Dimroth: Chem. Bér., 1905, 38, 1573 irodalmi helyen leírt módszere szerint. A kevert elegyet 2 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten, majd további 20 óra hosszat állni hagyjuk. A hexán folyadékokat a kristályos termékről dekantáljuk, amelyet 3X10 ml hexánnal mosunk, vákuumban szárítunk és így 3,39 g cím szerinti észtert kapunk (1). Op.: 90—91 °C (színtelen tűk formájában). "max (CHC13): 1720 cm"1; 5ppm (CDCIa): 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 4,20 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 8,18 (1H, s); összegképlet C6H9N302-re számított: C46,4%, H5,8%, N 27,1 %; talált: C46,4%, H5,8%, N 27,0%. Az egyesített hexán-folyadékokat és a mosófolyadékot szobahőmérsékleten tartjuk további 9 napig és ekkor a cím szerinti észter második termelését kapjuk (1) 6,98 g mennyiségben. Op.: 90-91 °C. Ezt az anyagot dekantálás, 3 X 20 ml hexánnal történő mosás és vákuumban történő szárítás után kapjuk. (b) példa (3S, 4R) 3-bróm-l-terc-butil-dimetil-szilií-4-tritil-tio-a/ctidin-2-on 116 mg trietilamin Imi vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát másfél perc alatt hozzácsepegtetjük 424 mg (3S, 4R) 3-bróm-4-tritil-tioazetidin-2-on (A. Martel et al.: Can. J. Chem., 1983, 61, 1899) és 188 mg terc-butildimetil klórszilán 4 ml vízmentes dimetil-formamiddal jégfürdő hőmérsékletén kapott kevert oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, majd 30 ml etilacetáttal hígítjuk, 2 ml 5%-os citromsawal, 2 ml telített sóoldattal, 2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd ismét háromszor 2 ml telített sóoldattal mossuk. A magnéziumszulfát felett szárított szerves fázist bepároljuk és a maradékot szilikagé! oszlopon kromatografáljuk, etilacetát és hexán elegyével eluáljuk. A cím szerinti azetidinon kapjuk 471 mg mennyiségben (2) szilárd anyag formájában, amely 115-116 °C-on olvad. Etilacetát és hexán elegyével eluáljuk: pálcika alakú kristályok kristályosítva. |aj2D2 = -31,8° (c = 1 CHClj -ban); "max (CHC13): 1755 cm"1; 5ppm (CDCI3): 0,90 (9H, s), 4,25 (1H, s), 4,30 (1H, s), 7,10-7,50 (15H, m). Mindkét Mc3Si jelet TMS-scl elhomályosította. C2aH32NBrOSSi összegképletre: talált: C 62,6 %; H 5,9 %; N 2,6 %; S 5,9 %; Br 14,7 %; számolt: C 62,4 %; H 6,0 %; N 2,6 %; S 6,0%; Br 14,8 %. I c) példa (3S, 4R) 1-terc-butil-dimetil-szilil-3-(l-metil-l,2.3-triaZ()!-4-il-karbonil)-4-tritil-tio-azctidin-2-on 0,595 ml 1,68 mólos n-butii-lítiuin hexános oldatát hozzáadjuk 538 mg (2) azetidinon 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához —76 °C-on száraz argonáramban. 10 perc múlva —76 °C-on a kevert elegyet egy részletben 155 mg (1) triazol-észterrcl kezeljük, amelyet az (a) példában állítottunk elő és 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk. 10 perc múlva —76 °C-on a kevert elegyet 3 ml telített ammóniumklorid-oldattal kezeljük és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 30 ml ctilnectáltal hígíljnk és 3 X 5 ml telített sóoldattal mossuk. A magnéziumszulfát felett szárított szerves réteget bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, etilacetát és hexán elegyével eluáljuk. 387 mg (3) cím szerinti ketont kapunk amorf szilárd anyag formájában. [a]“ = 58,6 0 (c = 1 CHCIs-ban): "max = (CHCI3) 1750, 1680 cm1; 5ppm (CDCI3): 0,92 (9H, s), 4,06 (3H, s), 4,70 (1H, d, J = 2 Hz). 4,95 (1H, d, J = 2 Hz), 6,9-7,5 (15H, m), 7,83 (1H, s), mindkét Me3Si jelet elhomályosította TMS-scl. (d) példa (3S, 4R) 1-terc-butil-dimetil-szilil-3-[hidroxi-(l -metil-1,2.3-triazol-4-i])-met^l]-4-tritil-tio-a7.etidin-2-on 300 mg (c) példa szerint kapott (3) keton 3 ml tetrahidrofuránnal és 3 ml etanollal készített oldatát 5 °C-on részletekben 40 mg nátrium-bórhidridde! kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk és 5 %-os citromsav-oldattal megsavanyítjuk. A szerves réteget elkülönítjük, telített sóoldattal, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk és etilacetát és hexán elcgyével eluáljuk. Két frakciót kapunk. A kevésbé poláros frakció tartalmazza az A izomert, azaz 67 mg (4) azetidinont. Op.: 195— 197 °C. Tű formájában kapjuk etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva. l»io =+69,00 (e= 1 CHCI,-h:m): nmax (CHCI3) = 3600-3100, 1735 cm1; 5ppm(CDCl3): 0,93 (9H, s), 1,84 (IH, brs, D20), 3,29-3,38 (1H, m), 3,88 (1H, d, J = 2 Hz), 3,95 (3H, s), 4,51 (1H, d, J = 2 Hz), 7,10—7,50 (15H, m), 7,82 (1H, s), mindkét Me3Si jelet elhomályosította a TMS. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
