196598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-és/vagy 8-szubsztituált 2-halogénezett-ergolén származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13. példa 1,8-diacetil-2-bróm-elimoklavin Mindenben a 11. példa szerint eljárva, 2.0 g 2- bróm-elimoklavint acilezünk és izolálunk, majd dietiléterből kristályosítva megkapjuk az 1,8-diacetil-2- bróm-elimoklavint. Termelés: 1.4 g (0.003365 mól) 56%. Olvadáspont: 122—128 °C. 1H NMR (CDC13) ppm: 2.1 (sz;3H;0 C CH3) 2.55 (sz; 3H;N—CH3) 2.30 (sz; 3H; —C—CH3) 4.6 (sz; 2H; CH2) 7.3 (m; 3H; aromás) IR (KBr) cm’1 2780 (N melletti alifás), 1726 (észter karbonil), 1690 (savamid karbonil), 1257 (észter C-O-C) 1600—1570 (aromás mag). 13 14. példa 1,8-diacelil-2-brúm-lizergol Mindenben a 11. példa szerint eljárva, 2.0 g 2- bróm-lizergolt acilezünk és izolálunk, majd dietiléterből kristályosítva megkapjuk az l,8-diacetil-2-brómlizergolt. Termelés: 1,6 g(0.003846 mól) 64%. 1H NMR (CDC13) ppm: 2.15 (sz; 3H;0-CCH3) 2.6 (sz;3H;NCH3) 2.8 (sz; 3H; -CCH3) 4.1 (sz; 2H; -CH2) 6.51 (sz; 1H; olefin) 7.2 (m; 3H; aromás). IR (KBr) cm"1 2780 (N melletti alifás); 1730 (észter karbonil) 1690 (savamid karbonil); 1060 (észter C-O-C) 1600—1570 (aromás mag). 15. példa l-formil-2-k.lór-8-acetil-lizergol-szulfát 2g 2-klór-lizcrgolt oldunk 15 ml jégccetbcn és ehhez adunk 5 ml ecetsavanhidridct. A homogén oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet 200 ml jeges vízre öntjük és ammónium-hidroxiddal pH = 8 értékre lúgosítjuk, majd háromszor 40 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,1 g (93%) 2-klór-8-acetillizergolt kapunk. A kapott 2,1 g párlási maradékot oldjuk 30 ml vízmentes dimetilformamidban és ehhez adunk a kiindulási anyagra számított ekvivalens (3.4 ml) foszforoxi-8 klorldot. A fenti oldatot 60 °C-on 10 órán át keverjük. A formilezés lejátszódása után a lehűtött reakcióelegyet 250 m! jeges vízre öntjük, és ammóniumhidroxiddal pH = 7.5 értékre lűgosítjuk, majd háromszor 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 20 ml vízzel visszarázzuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat 10 ml metilén-kloridban oldjuk és 10 g Kieselgél töltetű oszlopon átengedjük diklór-metánnal eluálva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és az 1 -formil-2-klór-8-acctil-lizergolt acctonból kristályosítjuk. 1.43 g kristályos terméket kapunk. Olvadáspont: 148-151 °C. Az izolált l-formil-2-klór-8-acetil-lizergolt oldjuk 15 ml metil-etil-ketonban, és keverés mellett metiletil-ketonban hígított kénsavat csepegtetünk a rendszerbe, míg a pH = 6.5 értéket el nem éri. A szulfát ;ó leválása rögtön megkezdődik. A levált sót kiszűrjük, mossuk kétszer 10 ml metil-etil-ketonnal, szárítjuk. Termelés: 1.56 g (0.004335 mól) 62% (2-klórlizergolra vonatkoztatva). Olvadáspont: 144 145 °C. 'HNMR(D20) ppm: 2.25 (sz;3H;0CH3) 3.35 (sz; 3H;N-CH3) 4.6 (m; 2H; CH2) 6.5 (sz; 1H; olefin) 7.3 (m; 3H; aromás) 8.9 (sz; 1H; formil) IR (KBr) cm’1 1730 (észter karbonil), 1690 (savamid karbonil), 1260 (észter C-O-C), 1600-1575 (aromás mag). 16. példa l-formil-2-klór-8-klórmetil4izergol 2 g 2-klór-Jizergolt oldunk 30 ml vízmentes dimetilformamidban és 7 ekvivalens, 3,4 ml foszforoxikloridot adunk hozzá. A fenti oldatot 10 órán át keverjük 60°C-on. A reakció lejátszódása után a lehűtött reakcióelegyet 250 ml jeges vízre öntjük, ammónium-hidroxiddal pH = 7.5 értékre lűgosítjuk, majd háromszor 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyenesített szerves fázist 20 ml vízzel visszarázzuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott elgot 10 ml metilén-kloridban oldjuk és 10 g Kieselgél töltetű oszlopon átengedjük, eluensként kloroform : metanol 95 : 5 arányú elegyét használva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, metil-etií-ketonból kristályosítjuk. Termelés: 1.6 g (0.00479 mól) 69.2%. Olvadáspont: 159-160 °C. 1HNMR (CDC13) 14 196 598 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
