196598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-és/vagy 8-szubsztituált 2-halogénezett-ergolén származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

196 598

12

S. példa

2-klór-elimoklavin

Mindenben a 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a kivétellel, hogy a vízmentes dimetil-szulfoxidba hidrogén-bromid gáz helyett száraz sósavgázt vezetünk. 1 g elimoklavinból kiindulva 0.61 g cíin szerinti vegyületet kapunk.

Termelés: 53.8%.

Olvadáspont: 199 °C.

9. példa

l-metil-2-kIór-lizergol-maleinát

6 ml dimetil-szulfoxidban 0.8 g finoman porított kálium-hidroxidot szuszpendálunk, majd 10 perces keverés után 1 g 2-klór-lizcrgolt adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 45 percig keverjük ,15-20 °C hőmérsékleten, majd 0.25 ml metil-jodid beadagolása után 25—30 °C hőmérsékleten az elegyet további 45 percig keverjük. A reakcióelegyet 150 ml jeges vízre öntjük és a kivált csapadékot szűrjük, háromszor 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, végül 15-szörös nienynyiségű Kiesclgél töltetű oszlopon kloroform-mctilalkohol 8: 2 arányú elcgyévcl kromatografáljuk. Az l-metil-2-klór-lizergol maleinát sóját metilalkoholból maleinsav hozzáadásával választjuk le.

Termelés: 0.64 g(0.0015 mól) 44 %.

Olvadáspont: 205-209 °C.

1HNMR (DMSO-d6) ppm: 3.05 (sz; 3H;NCH3)

3.55 (sz; 2H; —CH2OH)

3.72 (sz; 3H; indol NCH3)

6.07 (sz; 2H; olefin hidrogének maleinsav)

6.58 (sz; 1H; olefin)

7.21 (m;3H; indol).

IR (KBr) cm"1 : 3550-3100 (ÓH); 2800-2800 (protonált nitrogén) 1700—1530 (CO^) 1582 (aromás váz) 783 (aromás def.).

10. példa

1 -metil-2-k\ór-elimoklavin

1 g 2-klór-elimoklavint a 9. példában megadottak szerint metilezünk és a kapott bázist a 9. példa szerint eljárva izoláljuk.

Termelés:0.53 g(0.00175 mól) 50.4%. Olvadáspont: 186-189 °C.

*H NMR (DMSO-d6). ppm: 2.31 fsz;3H;NCH3)

3.63 (sz;3H; indol NCH3)

3.98 (sz; 2H; —CH2 —OH)

6.29 (sz; 1H; olefin)

7.15 (m; 3H; aromás).

IR(KBr) cm"1 2820 (indol NCH3), 1607 (aromás váz), 780 (aromás def.).

11. példa

1,8<liacetil-2-klór-climoklavin

1.6 g 2-klór-elimoklavint oldunk 200 ml vízmentes metilénkloridban és keverés mellett, 4.8 g porított kálium-hidroxidot, valamint 1.28 g tetrabutil-ammónium-szulfátot és 6 6 ml acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióclegyből az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a mctilénkloridos fázist kétszer 60 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az 1,8-diacetil-2-klór-elimoklavint Kiesclgél töltetű oszlopon 7 : 3 arányú benzol: acélon elucns alkalmazásával oszlopkromatográfiásan izoláljuk (Rf = 0.34).

Az oszlopkromatográfiásan izolált olajos terméket dietil-éterből kristályosítjuk.

Termelés: 1.4 g (0.00376 mól) 67 %.

Olvadáspont: 105—107 °C.

MlNMRÍCDCl,).

ppm 2.05 (sz; 311:0 C CH3—)

2.45 (sz;3H;NCH3)

2.71 (sz; 3H; —C CH3-)

4.55 (sz; 2H; —CH2 —)

7.21 (in; 3H; aromás).

ÍR: (KBr) cm"1 2780 (N melletti alifás). 1726 (észter karbonil) 1690 (savamid karbonil), 1257 (észter C-O—C) 159-1573 (aromás mag), 780 (aromás def.)

12. példa

1,8-diacetil-2-klór-lizergol

Mindenben all. példa szerint eljárva, 2.0 g 2-klórlizergolt acilcziink és Izolálunk, majd dietil-éterből kristályosítva megkapjuk az 1.8-diacctil-2-klór-lizergolt.

Termelés: 1.8 g (0.00493 mól), 71 %.

Olvadáspont: 104—107 °C.

*HNMR (cdci3).

ppm: 2.1 (sz;3H;0— C CH3)

2.55 (sz; 3H;N—CH-))

2.71 (sz; 3H; -C CH3)

4.05 (sz; 2H;-CH2)

6.41 (sz, 1H; olefin)

7.11 (m; 3H; aromás).

1R:(KBr) cm"1 2780 (N melletti alifás), 1730(észtcr karbonil) 1690 (savamid karbonil), 1263 (észter C-O-C), 1600-1575 (aromás mag), 780 (aromás def.).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7