196598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-és/vagy 8-szubsztituált 2-halogénezett-ergolén származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196 598 10 2. példa 2-bróm-elimoklavin 3g vízmentes elimokluvint 60°C-on 500 ml vízmentes dioxánban oldunk, és állandó keverés mellett ehhez csepegtetjük 2,5 g N-bróin-szukcinimid dioxános oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 60°C-on, majd trietilaminnal pH = 8-ra hígosítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 2-bróin-eliinoklavint Kieselgél 60 töltetű oszlopon kloroform: : metanol 8 : 2 eluenssel kromatografálva izoláljuk, és acetonból kristályosítjuk. Termelés: 2.4 g, 60 %. Olvadáspont: 216 °C. 3. példa 2-jód-elimoklavin 3 g vízmentes elimokluvint 60 °C-on 500 ml vízmentes dioxánban oldunk, és állandó keverés mellett ehhez csepegtetünk 3.0 g N-jód-szukcinicid 90 ml absz. dioxánban készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük 60 °C-on, majd trietilaminnal pH = 8-ra lúgosítjuk, és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A 2-jód-climoklavint Kieselgél 60 töltetű oszlopon kloroform : metanol 8 : 2 arányú eluenssel kromatografáljuk, majd a terméket kristályosítjuk. Termelés: 2.0 g, 45 %. 4. példa 2-klór-lizergo! 1 g lizergolt 40 ml vízmentes dimetílszulfoxidban oldunk, majd ezt az oldatot száraz sósavgázzal telítjük, ügyelve arra, hogy a reakcióetegy hőmérséklete ne menjen 30 °C fölé. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiával követjük. A kiindulási anyag elfogyása után a sósavas dimetilszulfoxidos oldatot 200 ml jeges vízre öntjük és pH-ját ammónium-hidroxiddal pH = 7 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk, és szükség esetén Kieselgél 60 töltetű oszlopon kloroform : metanol 80: 20 eluenssel oszlopkromatografáljuk. Termelés: 1 g, 60%. Olvadáspont: 207 °C. 1H NMR (CDC1, + DMSO-D6) ppm. 2.45 (sz; 3H;N—CHn) 3.55 (d; 2H; —CH2 —OH) 6.25 (sz;lH; olefin) 6.97 (sz; 3H aromás hidrogének) IN; (KBr) ca'1 3160 (indol-NH); 780 (aromás halogén). 5. példa 2-klór-lizcrgol I g 2-kIór-elimoklavint 10 g Brockman I. aktivitású alumíniumoxiddal 70 ml toluolban szuszpendálunk. A reakcióelegyet 15 percig forraljuk, majd viszszahűtjük szobahőfokra és az alumíniumoxidot kiszűrjük. A kiszűrt katalizátort háromszor 50 ml nretilalkohollal 40-50 °C-on keverjük és szűrjük. Az egyesített szerves fázist vákuumban bepároljuk. A fizikai adatok minden tekintetben megegyeznek a 4. példában megadott fizikai adatokkal. 6. példa 2-bróm-lizergol 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxidba szobahőmérsékleten száraz hidrogén-bromid gázt vezetünk. A bevezetett hidrogén-bromid gáz mennyiségét 0.1N nátlium-hidroxiddal történő tifrálássál mérjük. A hidrogén-bromid gázt addig vezetjük a dimetil-szulfoxidba, amíg annak hidrogén-bromid tartalma 0.0003— 0.0005 mól/ml lesz. Az így elkészített hidrogén-bromid-dimetilszulfoxid elegyből kiveszünk 12 ekvivalens hidrogén-bromid tartalomnak megfelelő mennyiséget és abban feloldunk I g (0.003937 mól) lizergolt. Az elegyet a teljes oldódástól számítva 20 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd ötszörös menynyiségű jeges vízre öntjük. Ezt követően az oldatot aminónium-hidroxiddal pH = 8.9 értékre lúgosítjuk és a kívánt csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Kieselgél töltetű oszlopon kloroform-metilalkohol 8 : 2 arányú eluenssel kromatografáljuk. Termelés: 0,76 g (0.00228 mól) 58 %. Olvadáspont: 193 °C. UV (MeOH) T,nax = 310 mm. ' H NMR (DMSO+ CDC1;,) ppm 2.48 (sz, 3H, N-CIK) 3.60 (d, 2H;CH2 -ÖH) 6.30 (sz, 1H, olefin) 6.95 (sz; 3H; aromás hidrogének) IR (KBr) cm ’ 3160 (indol-NH); 780 (aromás dcf.) 7. példa 2-bróm-elimoklavin Mindenben a 6. példában leírlak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 1 g elimoklavint veszünk. Termelés:0.7 g 55 %. Olvadáspont: 216 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
