196598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-és/vagy 8-szubsztituált 2-halogénezett-ergolén származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196 59B 8 amid feleslegét alkalmazva, a reakciót 60-80 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A c) eljárás i) pontja szerint a kiindulási (II) általános képletű 2-halogén-lizergolt vagy 2-halogénelimoklavint formilczvc, a formilczési reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy reakciólépésben egyidejűleg halogénezzük és formilezzük, ilyenkor a 8-as helyen a hidroxil-csoport helyére klóratom, az l-cs helyre formil-csoport kapcsolódik. Ezt a reakciót valamilyen, a formilezésnél szokásos dipolárls-aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, foszforoxiklorid jelenlétében, szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten, több órán át tartó melegítéssel hajtjuk végre. A c) eljárás ii) pontja szerint a kiindulási (II) általános képletű 2-halogén-lizergolt vagy 2-halogén elimoklavint ismert módon, például az alábbi irodalomban: Collect. Czech. Chem. Common (1969) 39, 9. 2819—23 leírtak szerint halogénezzük. Eszerint úgy járunk el, hogy a kiindulási anyagot oldjuk valamilyen aprotikus oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban, és szobahőfoktól az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten valamilyen halogéntartalmú foszforvcgyülettcl, például foszforpcntaklorid, foszforoxiklorid kezeljük. A reakció lejátszódása után a kapott olyan (I) általános képletű terméket, amely R helyén hidrogénatomot, R' helyén halogénatomot, így klóratomot tartalmaz, izolálás után, tisztítás nélkül formilezzük. A formilezést valamilyen hangyasav-amid-származékkal, előnyösen dimetil-formamiddal, apoláros-aprotikus oldószerben, előnyösen a dimetil-formamidban, foszgén vagy foszforoxiklorid jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti a), b), c) és d) eljárásokkal kapott (I) általános képletű vegyületek kinyerését úgy végezhetjük, hogy a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, és az így kapott oldatot bepároljuk, majd a maradékot valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például diklórmetán, kloroform, diklór-etán, benzol, toluol elkeverjük, kívánt esetben lúgosítjuk, előnyösen 5 %-os vizes nátrium-karbonát oldattal, elválasztjuk, majd vízzel mossuk, végül szárítás után bepároljuk. A bcpárlási maradékként nyert nyers terméket kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti a), b), c) és d) eljárások bármelyik reakciólépésében nyert (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sókká alakíthatjuk. A savaddíciós sóképzést valamilyen közömbös oldószerben, például valamilyen 1-6 szénatomos alifás alkoholban, vagy valamilyen dipoláris aprotikus oldószerben, mint amilyen az éter, aceton végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá nem válik. Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük. Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olíva olaj slb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítői ínyek formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, n< dvesítőszereket, emulgeálószereket stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például — szilárd készítmények esetében — a komponensek szitálásával, keverésével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos g) ógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésne k is alávethetjük. A gyógyászati készítményből a betegnek olyan mennyiséget adunk be, amely a hatóanyagnak a kívánt hatás eléréséhez szükséges dózist tartalmazza. Ez a dózis a betegség fokától, a beleg testsúlyától, a beadás módjától slb. rügg, és mindenkor a kezelést végző orvos határozza meg. A találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények hatásos dózisa általában 0.001 és 100 mg közötti hatóanyagmennyiség testsúlykilogrammonként. Természetesen arra is van lehetőség, hogy az egyes készítményekben a hatóanyag mennyisége a fent megadott hatást akár lefelé, akár felfelé átlépje. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárásokat illusztrálják, anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 2-klór-elimoklavin 10 g elimoklavint 1500 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 60 °C hőmérsékleten keverés közben oldjuk. A feloldhatatlan részt szűrjük, és a szobahőmérsékletre visszahűtött tetrahidrofurános oldathoz mólekvivalens mennyiségű lercicr-butil-hipokloridot adunk. 20 perc keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd Kieselgehl töltetű oszlopon kloroform: metanol 8 : 2 eleggyel kromatografáljuk. Termelés: 7.9 g. 70 %. Olvadáspont: 199 °C. 1H NMR: (CDC13 + DMSO-d6) ppm 2.45 (sz; 3H; N—CH3). 3.95 (sz;2H;-CH2 -OH) 6,24 (sz; 1H; olefin) 6.89 (sz; 3H; aromás hidrogének). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
