196597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol származékok, imidazol[4,5-b]-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196 597 4 1. példa 2-«N-metil-(l -[[ 1 -[(4-fluor-fenil)-meti!]- 1 H-benzimidazol-2 -il )]-pi peridin 4-il>amino»4-hidroxi-piri midin (A. és B. eljár ás, X = sCH, R, = 4F-C« H4 -CH2 -. Rj = CH3, R3 = -Oil, R„ = -H.) 1.1.1 -<1 -[(4-fluor-fenil)-metil]lH-benzimidazol-2-il>-4-(N-metil-amino)-pi peridin (A. eljárás) 1.1.1. 19 g (0,08 mól) etil4-piperidinil-karbamátot 120 ml metanolban oldunk és az oldatot 17,2 ml 5,3n nátrium-metilát-oldattal semlegesítjük, átszűrjük és szárazra pároljuk. Ezután a bepárlási maradékot 21,6 g (0,083 möl) 2-klór-l -[(4-fluor-fenil)-inetil]lH-benzimidazollal keverjük el és 140°C-on 5 óráig melegítjük. A reakciókeveréket metilén-kloridban oldjuk és 2n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid-metanol 97,5 : 2,5). Etil-«1 -<1 -[(4-fluorfcniI)-metílJ-IH-bcnzimidazol-2-i!>-piperidin-4-il»-karbamátot kapunk; olvadáspont 1 36 6C. 1.1.2. 3,3 g (0,068 mól) 50% nátrium-hidrid és 40 ml dimetil-formamid jeges fürdőben lehűtött szuszpenziójához cseppenként, körülbelül 1/2 óra alatt 40 ml dimetil-formamidban oldott 21,6 g (0,054 mól) fentebb kapott vegyületet csepegtetünk. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2 órán át keverjük. Jeges fürdő segítségével ismét lehűtjük, és hozzáadunk 30 ml dimetil-formamidban oldott 4,7 ml (0,075 mól) metil-jodidot (d = 2,28). A hőmérsékletet 20 °C-ig hagyjuk emelkedni és az elegyet 1 óráig keverjük. A reakcióelegyet víz, hexán és izopropil-éter keverékébe öntjük és kristályosodásig keverjük. A csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Etil-N-(l-[[l-[(4- fluor-fenil)-metil]-l H-benzimidazol-2-il]]-pi peridin-4- il)-N-metil-karbamátot kapunk. Olvadáspont 125 °C. 1.1.3. A fentebb kapott vegyület 7 g-ját (17 millimól) 140 ml ecetsavban és 140 ml 48 % hidrogénbromid-oldatban oldjuk és 1,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Utána a keveréket szárazra pároljuk, vízben oldjuk és 2n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Étert adunk hozzá és a termék kikristályosodásáig keverjük. l-<l-[(4-fluor-fenil)-metiI]-lH- benzimidazol-2-il>-4-(N-metil-amino)-piperidin-monohidrátot kapunk; olvadáspont 50 °C. 1.2. l-<l-f(4-fluor-fenil)-metil]lH-benzimidazol-2-il>-4-(N-metil-amino)-piperidin (B. eljárás) 8,7 g (0,05 mól) 4-metil-amino-piperidint (acetátforma) 13 g (0,05 mól) l-(4-fiuor-benzi!)-2-klór-benzimidazol és 13,8 g (0,1 mól) kálium-karbonát keveré két 250 ml izoamit-alkoholban 192 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük víz és éter keverékében és kristályosodásig keverjük. A hidrát-formában kapott (V) általános képlett! vegyületet — melyben a helyettesítők jelentése a példa elején megadott leszűrjük. A csapadékhoz toluolt adunk, oldódásig keverjük, az oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék olajat petroléterrel trituráljuk. A szilárd terméket leszűrjük és megszárítjuk. 77—80 °C-on olvadó terméket kapunk. 1.3. 2-«N-metil-<l -[[1 -[(4-f!uor-fenil)-metil]- 1 H-ben zimid azol -2 -il ] ] -pi pe ridin 4 -il>amino»4-hidroxi-piri midin Az 1.1. példában kapott vegyület 2,5 g-ját (7 millimól) és 1 g (7 millimól) 2-metil-tio-uracilt 10 óráig 170°C-on melegítünk. A reakciókeveréket lehűtjük és szilikagéloszlopon kromatografáljuk (elúens: diklór-metán-metanol 97 : 3). A kapott vegyületet etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont 217 °C. 2. példa 2-<«l-[[l-[(4-fluor-feni!)-metil]- 1 H-ben zi mi dazol-2-il ]]-pipe ridin-4-il>amino»-pirimidin (A. eljárás) R, = 4F -C6H4 -CH2 R2 = R3 = R4 = -H, X = =CH. 2.1. 1(1 -[(4-fluor-fenil)-metil)lH-benzimidazol-2-il)4-amiuo-piperidir Etil-<l-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]]-piperidin4-il)-karbamát 250 ml ecetsavval és 250 ml 48 % hidrogén-bromid-oldatlal készült oldatát 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Szárazra pároljuk. vízben oldjuk. 2n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Monohidrát-formájú terméket kapunk. 2.2. I-<|-|(4-11 uor-IcmiI)me 1 ilJ- lH-benzimidazol-2-il)- 4-[N-(pirimidin-2-il)-amino]-pi peridin 1,71 g (5 millimól) l-(l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH- benzimidazol-2-il>4-amino-piperidin, 0,57 g (5 millimól) 2-klór-pirimidin, 0,43 g (52 millimól) nátriumhidrogén-karbonát és 19 ml etanol keverékét 2 napon és 2 éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Utána szárazra pároljuk, és vizet és 2n nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá. A maradékhoz metílén-kloridot adunk, dekantáljuk és vízzel mossuk. A terméket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
