196597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol származékok, imidazol[4,5-b]-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196 597 6 szilikagéloszlopon kromatografáljuk (cluciis: diklórmetán-metanol 47: 3). A kapott terméket éterből kristályosítjuk. Olvadáspont 190 °C. 3. példa 2-<<<l-[[l-[(4-f!uor-fenit)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]]-piperidin4-il)-N-metil-amino»4-hidroxi-pirimidin (C. eljárás) X = =N, R, = 4F-CS H4 -CH2 -, R2 = CH3 R3 = -OH, Ra = -H. 3.1.2-[(piperidin4-il)-N-metil-amino]lH-pirimidin4-on 3.1.1.2-([l-(etoxi-karbonil)-piperidin4-il]N-metil-amino>-l H-pirimidin4-on Nitrogénatmoszféra alatt tartott lombikba melynek gőzkivezetése nátrium-liipokloridos mosórendszerrel van összekötve - bemérünk 36 g (0,193 mól) etil-(4-metil-amino-l-piperidin-karboxilát)-ot, 27,44 g (0,193 mól) S-metil-2-tiouracilt és 730 ml xilolt, és a keveréket az oldószer visszafolyaldsi hőmérsékletén tartjuk mintegy 50 órán át. Utána az oldószert vákuumban lepároljuk és a kapott szilárd anyagot visszafolyatási hőmérsékleten butil-acetátban oldjuk. Az oldatot melegen átszűrjük, majd a lehűléskor kikristályosodott terméket leszívatjuk és megszárítjuk. A vegyület olvadáspontja 177-179 °C. 3.1,2. 2-[(piperidin4-il)-N-metil-amino]lH-pirimidin4-on 19,73 g (0,07 mól) fenti vegyületet 150 ml 48 % hidrogén-bromid-oldatban és 150 ml ecetsavban oldunk és 1 1/4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A savakat rotavapor készüléken lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, az elegyet szárazra pároljuk és ezt a műveletet háromszor megismételjük. Végül a maradékhoz hűtés közben fölös mennyiségű tömény nátronlúgoldatot adunk, a képződött szuszpenziót ultrahanggal kezeljük, jég között lehűtjük és leszívatjuk. A szilárd anyagot tömörítjük, nagyon kevés jeges vízzel mossuk, majd éterrel átöblítjük. Fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont 220-223 °C. 3.2. 2-«<1 -([ 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]]-piperidin- 4-il>-metil-amino»4-hidroxi-piri midin 1,3 g (5 millimól) 2-klór-l-[(4-fluor-fenil)-metil]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin, 1,1 g (5 millimól) 2-[(4- piperidinil)-N-metil-amino]-lH-pirimidin4-on keverékét 50 ml 3-metil-l-butanolban (izoanii!-alkohol) 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket éjszakán át állni hagyjuk és 0,7 g (5 millimól) káliumkarbonátot adunk hozzá, majd 5 órán át ismét visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, etilacctáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk (eluens: diklór-metán-metanol 95 : 5). 185— 187 °C-on olvadó terméket 4. példa 2-<«l -[[1 [(4-ciano-fenil)-metil]- 1H benzimidazol-2-il)] piperidin-4-il>N-metil-amino»4-hidroxi-pirimidin 4.1. ferc-butil-N-[l-(lH-benzimidazol-2-il)piperidin4 -il ] -N-metil -kar barnát 32,7 g (0,15 mól) ferc-butil-(4-piperidinil)-N-rnetilkarbamátot és 20.8 g (0,136 mól) 2-klór-lH-benzimidazolt 275 ml 3-mctil-1 -bulanolban 4,5 óráig viszszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 20 ml meleg etanolban oldjuk. Hozzáadunk 28,5 ml 5,3n nátrium-inetilátot és 200 ml vizet. A képződött csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. 242 °C-on olvadó szilárd anyagot kapunk. 4.2. rerc-butil-N <1 [f I-((4-ciano-fenil)-metiI]- 1 H-benzirnidazoi-2-il||-pi peridin 4-il>N-metil-karbarnát 1,14 g (23,7 millimól) 50% nátrium-hidrid és 30 ml dimetil-formamid szuszpenziójához részletekben 6,04 g (0,02 mól) fenti terméket adunk, majd 1 óráig keverjük. A keveréket lehűtjük 0 °C-ra és hozzáadunk 15 ml dimetil-formamidban oldott 4,5 g (0,023 mól) 4-bróm-metil-benzonitriIt. Az elegyet 2 óráig 0 °C-on keverjük, majd vízbe öntjük. Éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk (eluens: diklór-metánmetanol 98: 2). 146cC-on olvadó terméket kapunk. 4.3. 1 -<1 -[(4-ciano-fenil)-metiIJ- lH-benzimidazol-2-iD- 4 (N-metil-amino)-piperidin 4,8 g (10,7 millimól) fenti terméket 20 ml 3n sósavoldatban 50 °C-on 1 óráig melegítjük. A hidrolízis befejeződése után az oldatot lehűtjük, 5n nátrium-hidroxid-oldattal nieglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. 133 °C-on olvadó terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
