196595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2,3-transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-fenil-furán származékok előállítására
3 196 595 4 keverjük. Az elegyhez jéghűtés közben, 20 perc alatt 41 ml trietil-amint adunk. Ezután a rcakcióclegyet 18 órán át 20 -25 °C-on keverjük, majd az elegyhez 130 ml 2 mólos vizes sósavoldatot és 200 ml ctil-acctátot adunk. 5 perces keverés után a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd háromszor 200 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraliáljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, etil-acetáttal mossuk, majd tömény vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A kivált olajos anyagot kétszer 150 ml etil-acetáttal kivonjuk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal savmentesre mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 300 ml toluolt adunk, és az elegyet atmoszferikus nyomáson 110 °C párahó'mérséklet eléréséig desztilláljuk. Ezután a maradékot 20 °C-ra hűtjük. Fehér, kristályos, szilárd anyagként 27,2 g (78 %) tetrahidro-2-(o-metoxi-feni!)-5-oxo-3-furánkarbonsavat kapunk; op.: 106°C. NMR spektrum alapján a termék cisz- és transz-izomerek elegye. NMR spektrum vonalai; 2,8-3,0 (2H, m), 3,1-3,6 (1H, m), 3,8 (3H, s), 5,82 (3/4 H, d) (transz), 5,95 (1/4 H, d) (cisz), 6,8—7,5 (4H, m) ppm. (ii) (2,3-Cisz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-3-furán-karbonsav átalakítása (2,3-transz)-izomerré 320 ml tömény kénsav és 480 ml víz elegyéhez jéghűtés közben 188,6 g tetrahidro-2-(o-mctoxi-fenil)-5- oxo-3-furán-karbonsavat (2,3-cisz- és 2,3-transz-izomerek elegye) adunk, és az elegyet 18 órán át 20- 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 800 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 500 ml vizes nátrium-klorid oldattal savmentesre mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 1 liter toluolt adunk, és az elegyet 110 °C párlathőmérséklet eléréséig atmoszferikus nyomáson desztilláljuk. Ezután az elegyet lehűtjük. Fehér, kristályos, szilárd anyagként 169,5g (90%) tiszta (2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-feni!)-5-oxo-3-furán-karbonsavat kapunk; op.: 133-134 °C. NMR spektrum vonalai: 2,8-3,0 (2H, d), 3,3-3,6 (1H, m), 3,8 (3H, s), 5,82 (1H, d), 6,8-7,4 (4H, m) ppm. (iii) (4,5-Transz)-tetrahidro4-(hidroxi-metil)-5-(o-metoxi-fenil)-furan-2-on előállítása 20 g (2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5- oxo-3-furán-karbonsav 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 20—25 °C-on, keverés közben, 15 perc alatt 254 ml 1 mólos tetraliidrofurános borán oldatot adunk. További 45 perces keverés után az elegyhez lassú ütemben 10 ml vizet adunk, és így a borán fölöslegét elbontjuk. Az elegyhez 50 ml telített vizes kálium-karbonát oldatot adunk, erélyesen keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist 250 ni etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyiidtjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal masuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az ok .szert lepároljuk. 18,0 g színtelen, viszkózus, olajos '4,5-transz)-tetrahidro4-(hidroxi-metil)-5-(o-metoxi-f:nil)-furan-2-ont kapunk. A termék vékonyrétegkrr natográfiás elemzés és NMR spektrum alapján lénye; ‘ben tiszta. v) A végtermék előállítása 4,5 g (4,5 * ansz)-tetralúdro4-(liidroxi-mctil)-5-(oinetoxi-fenil)- jran-2-on 20 ml toluol és 4 ml 1,2-dimetoxi-etán e .'gyével készített oldatához —60 °C és —70 °C között hőmérsékleten, argon atmoszférában, keverés közbet 35,3 ml 1,23 mólos toluolos di-izobutil-aluminium-hidrid oldatot adunk. 20 perc elteltével a reakcióelegyhez 6 ml metanolt adunk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután az elegyhez 50 ml tclílcll vizes nátrium-klorid oldatot és 100 ml etil-acetátot adunk, és 15 percig erélyesen keverjük. Az oldhatatlan anyagot diatómaföldön kiszűrjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 50 ml etil -acctáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. 4,18 g fehér, kristályos (2,3-tiaiisz)-tctrahidro-5- hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-(o-metoxi-fcnil)-f uránt kapunk; op.: 110-111 °C. A termék C-5 epimerek elegye. A redukciót 0—5 °C-on is végrehajthatjuk, ekkor azonban a terméket kisebb hozammal kapjuk. 2. példa Optikailag aktív (2,3-transz)-tctrahidro-5-hidroxi- 3 -(hí dioxi -metil)-2 -(o -metoxi -fenil)-f ur án előállítása (i) 87,6 g (2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsav 350 ml forró etil-acetáttal készített oldatához 61,2 g D-efedrin 150 ml forró etilacetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és a kivált kristályos sót leszűrjük. 62 g szilárd anyagot kapunk; [a]p5 = + 40,2° (metanolban). Ezt az anyagot etilacetátból kétszer átkristályosítjuk. 48 g optikailag tiszta szilárd anyagot kapunk; [o]^5 = + 50,3° (metanolban). Az így kapott szilárd anyagot 1 liter etil-acetát és 150 ml 2 mólos vizes sósavoldat keverékéhez adjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, amíg a mosófolyadék pH-ja el nem éri a 2-3 értéket, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml forrásban lévő toluolban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a forró szűrletet clhűlni hagyjuk. 27,4 g (1-)-(2,3-lransz)-tctriiliidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-kar bonsavat („A” anyag) kapunk; [a]p = + 33,0° (metanolban). Ez az anyag toluolos átkristályosít ás után 125—127 °C-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
