196593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dekahidrokinolin-származékok és sóik és a származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 196 BV3 24 a 8 másodpercnél kevesebb idő alatt reagáló egereket tartjuk meg. Az egereket homogén-csoportokba osztjuk és szubkután adagolással kezeljük a teszt-vegyülettcl. Egy csoport csak oldószert kap. A fájdalom által kiváltott reakcióidőt a kezelés után 30—60 perccel ismét megmérjük. A hatásos dózis, azaz az AD!0o az a dózis, amely a reakcióidőt 100%-kal növeli 30 perccel a kezelés után, figyelembe véve a kontroll állatok reakcióidejében bekövetkezett változásokat is. Az 1. példa szerinti terméknél az ADioo érték 20 mg/kg. Nyújtási teszt Az alkalmazott teszt azon alapszik, hogy ahogy azt R. Kostcr és Coll. és kollegái (Fed. Proc., 1959., !B 412) megállapították, intraperitoneális injekció útján egereknek ecetsavat adagolva ismételt nyűjtózási és csavarodás! mozdulatok jönnek létre, és ez több mint 6 óra hosszat fennmaradhat. Ezt a szindrómát megakadályozzák vagy csökkentik az analgetikumok, ez egy külső nem körülírt hasi fájdalomnak tekinthető. 1 %-os vizes ecetsav-oldatot használunk. Az ilyen feltételek mellett szindrómát okozó dózis 0,01 cm3/g vagy 100 mg/kg ecetsav. A teszt-vegyületet orálisan adagoljuk fél órával az ecetsav injektálása előtt és az egereket a teszt előtti nap óta éheztetjük. A nyújtózásokat megfigyeljük és minden egérnél megszámoljuk, 15 perces megfigyelési idő alatt és ezt az időt közvetlenül az ecetsav befecskendezésétől számítjuk. Az eredményeket ADS0-nel fejezzük ki, azaz olyan dózissal, amely a nyújtózások számát 50 %-kal csökkenti a kontroll állatokkal összehasonlítva. Eredmények Példa szerinti termék ADS0 mg/kg 1. 18 6. 21 8. 20 3. Antiaritmiás hatás patkányon 300—350 g súlyú hímnemű patkányokat intraperitoneálisan érzéstelenítünk 1,20 g/kg metánnal, majd a patkányok légcsövét elmetszük és az állatokat mesterségesen lélegeztetjük (40—50 3 ml-es lélegzés percenként). A tűket szubkután helyezzük be, úgy, hogy a patkányok elektrokardiogramját fel tudjuk jegyezni a D1I derivációs jelen. A tesztelt vegyületeket intravénásán adagoljuk. Az adagolás után 5 perccel a patkányok V.juguláris vénáján tOpg/mn 0,2 ml akonitin oldatot engedünk keresztül és feljegyezzük a szívritmus zavarainak megjelenési idejét. Az eredményeket a szívritmus zavarainak megjelenési idejének meghosszabbodásában %-osan fejezzük ki. A következő táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított bizonyos vegyülctck jó antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkeznek. Példa szerinti vegyület Dózis mg/kg %-os idömeghosszabbodás 1. 10 + 113,5 5 +56,5 2,5 +31,5 1 + 17,5 2. 2.5 + 182 1 193 0,5 +46 0,25 +26 3. 10 + 35,5 5-136 2,5 + 17 4. 10 + 112 1 + 38,5 0,5 + 10,5 >0. 1 + 141 0,5 +85 0,025 +45 4. Fulladásos oxigénhiány teszt A kísérleteket Charles River CD törzsű 250-300 g testsúlyú éterrel érzéstelenített, légcsőmetszett és dtubokuranin-hidrokloriddal lebénított (0,5 mg/kg IV) hímnemű patkányokon végeztük, melyeket 70% nitrogén protoxidot és 30 % oxigént tartalmazó eleggyel mesterséges lélegeztetésnek vetettünk alá. A testhőmérsékletet 37 °C-on tartjuk automata hőmérsékletszabályzó segítségével. Két ezüst-ezüst-klorid elektródát ültettünk be a koponyába és fogcementtel rögzítettük a látóagy és a kisagy területén, hogy feljegyezhessük az elektro-enceiofalogramot (EEG-t). Egy közös nyaki verőeret ka tétereztünk, annak érdekében, hogy feljegyezhessük az artériás nyomást és szívfrekvenciát. A paO* és paCÜ2 értékeket és a pH-t a fulladás előtt mértük és a lélegeztető szivattyú frekvenciáját úgy állítottuk be, hogy normál értékeket kapjunk. A fulladást úgy idéztük elő, hogy a lélegeztető szivattyút lekapcsoltuk, I. Rosner, J. Legros és C. Berger által leírt technológia szerint [Arch. Int. Pharmacodyn. 194, 375 (1971)]. 3 perc múlva a lélegeztető szivattyút újra beindítjuk és a szellőztetést 30 percig tartjuk fenn. A fulladás előtt, a fulladás után és 2,10 és 30 perccel a ventiláció újrakezdése után feljegyezzük az EEG-t encefalográfon és az EEG spektrumokat PDB 11/34 digitális komputerrel analizáljuk. Az EEG regisztrálása alatt óvatossági rendszabályokat foganatosítunk, hogy elkerüljük a vizuális és akusztikus stimulálásokat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
