196593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dekahidrokinolin-származékok és sóik és a származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 196 593 22 26. példa A 25. példa C. lépése szerint járunk cl és 550 mg 3,4-dikiór-fenil-ecetsavat és 537 mg 25. példa B. lépése szerint előállított „cisz B” izomert használunk és a reakciót 20 óra hosszat szobahőmérsékleten végezzük. l,296g nyers terméket kapunk bázis formájában, melyet a 4. példa szerinti módon fumaráttá alakítunk. 202 mg cím szerinti terméket kapunk, amely kb. 227 °C-on olvad. Analízis a C22H30CI2N2O C4H4O4 képlet (mólsúly: alapján: számított: C% = 59,43; H% = 6,52; N % = 5,33; CI% = 13,49; talált: C % = 59,3; H% = 6,8; N% = 5,1; Cl% = 13,5. [4aRS(4aalfa, 8béta, 8aalfa)]-(±)-lf(3,4-Diklór-feni1)-acetil]-dekahidro-8-(l-pipcridinil)-kinolin-fumarát 27. példa [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)]-(±)-l<l-[(3,4-diklór-fenil)-acetil]-dekahidro- 8-kinolenil)-l-metil-pirrolidínium-bromid 6 g metil-bromidot hozzáadunk 401 mg 1. példa szerinti termék 6 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatához. A terméket bázis formájában használjuk. Az elegyet 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd elkülönítjük, a kristályosodott terméket tetrahidrofuránnal, majd éterrel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, 70-80 °C-on, 455 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 170 °C körül. Analízis a C22H31 BrCla^O képlet (mólsúly: 490,319) alapján: számított: C % = 53,89; H % = 6,37; N% = 5,71; Cl % = 14,46 Br % = 16,3; talált: C% = 53,8; H % = 6,5; N % = 5,5; C!% = 13,7; Br % = 14,9. 28. példa A következő összetételű tablettát állítottuk elő: 1. példa szerinti termék 200 mg segédanyag, q. s. 800 mg Segédanyag: laktóz, talkum, keményítő, magnéziumsztearát. 29 29. példa Intramuszkulárisan adagolandó injektálható oldatot állítottunk elő a következő összetételben: 1 példa szerinti termék 50 mg steril oldószer, q. s. 5 ml. Farmakológiai kísérletek 1. Opiát-receptor K-hoz való kötődés in vitro Membrán maradékokat használunk, melyeket —30 °C-on tartunk 30 napig és amelyeket a tengeri malacok kisagyából állíloüuuk elő. E/.cket a maradékokat pH 7,7 értékű trisz pufferben lévő szuszpenzióba helyezzük vissza. 2 ml-es frakciókat szétosztunk hemolízis kémcsövekbe és 93H etil-keto-ciklazocin InM-et és a tesztvegyületet helyezzük a kémcsövekbe. Először 5*10^ mól koncentrációban vizsgáljuk a terméket háromszori ismétlésben. Amikor a tesztvegyü let több mint 50 %-ban kiszorítja a fajlagosan receptorhoz kötődő radioaktivitást, akkor ismét megvizsgáljuk 7 dózisban, hogy meghatározzuk azt a dózist, amely 50 %-ban gátolja a fajlagosan a receptorhoz kötődő radioaktivitást. Ily módon meghatározzuk 37 50 %-os gátló koncentrációt. A nem fajlagos kötést a/ U-50488 11 néven ismeri termék adagolásával határozzuk meg 10 5 mól koncentrációban szintén háromszori ismétléssel. 25 °C-on 40 percig inkubáljuk, majd 0°C-on 5 percre visszahelyezzük a vízfürdőbe, vákuum alatt leszűrjük, pH 7,7 értékű trisz pufferre! mossuk és a radioaktivitást cintilláló trition jelenlétében megszámláljuk. Az eredményeket közvetlenül az 50 %-os gátló koncentrációban (ICS0) fejezzük ki, azaz a vizsgált termék nM-ben kifejezett olyan koncentrációjában, amely ahhoz szükséges, hogy a vizsgát receptorhoz kötődő fajlagos radioaktivitást 50 %ban kiszorítsa. Eredmények Példa szerinti termék IC50 nM 1. 2,7 6. 5 7. 9,5 8. 17 10. 12 11. 6 12. 5,4 14. 4,1 22. 7,4 2. Fájdalomcsillapító hatás - forró lemez te~zt 22—24 g súlyú nőstény egereket egyenként 56 °C- on tartott rézlemezre helyezünk, a fájdalom által kiváltott reakciót az mutatja, ahogy' az állat nyalja az elülső mancsait. A reakció idejét feljegyezzük és csak 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
