196592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzolszk és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 592 2 A találmány tárgya eljárás új, lipoxigenáz- és ciklooxigenáz-gátló hatású kinolin-és benztiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított benzolszármazékok gyulladásgátló és allergiaellenes hatásúak. Ismeretes, hogy az arachidonsav az emlősökben két úton szintetizálódik. Az arachidonsavnak ciklooxigenáz enzim révén való inctabolizálása eredményezi a prosztaglandinokat és tromboxánokat. A prosztaglandinok fiziológiás aktivitását az utóbbi években részletesen megvilágították. Ismeretes, hogy a prosztaglandinok az arachidonsav ciklooxigenáz úton való metabolizmusának PGG2 és PGH2 endoperoxidjaiból származnak. A ciklooxigenáz út endoperoxidjaiból származó egyéb termékek a proszlaciklin (PGl2) és a tromboxánok (Tx)A2 és B2. Normál állapotban a tromboxánok érösszehúzó és vérlemezke aggregáló hatását a prosztaciklin (PGI2) kiegyensúlyozza. Jelentős bizonyíték van arra, hogy az arachidonsav ciklooxigenáz metabolizmusának különböző prosz.taglandin termékei közül a l’GE2 játszik nagy szerepet a gyulladásos eritéma, ödéma és fájdalom kialakulásában. Az is ismeretes, hogy a PG12 ugyancsak hozzájárul ehhez a válaszreakcióhoz. A PGE2 -nek az eritéma kifejlődésében és az ödéma fokozódásában való szerepe magyarázatot ad arra, hogy miért csökkenti hatékonyan a ciklooxigenázgátlás a legtöbb gyulladásos állapotnál jelentkező pírt és duzzadást [lásd a Ferreira és Vane, Handb. Exp. Pharmacol., 50/11, 348—98 (1979) szakirodalmi helyen]. Mind a PGE2, mind a PG12 szerepet játszik a gyulladásos folyamattal járó fájdalomban is, mindkettő hiperalgéziát okoz — a fájdalomreceptorok szenzitizálása ödémás reakció vagy közvetlen hatás révén —, amely a hisztamin és a bradikinin fájdalomokozó hatását fokozza. A ciklooxigenázihhibitorok a hiperalgéziát okozó ciklooxigenáz-termékek távoltartása révén analgetikumként hatnak. Emberben a ciklooxigenáz-termékeket számos gyulladásos állapotnál kimutatták, így kontakt ekcéma, uveitisz, artritisz, fekélyesedő kolitisz és pszoriázis esetén [lásd a Higgs és mtsai; Huskisson, E. C. kiadó, Antirheumatic Drugs, 11-36, Praeger, London, (1983) szakirodalmi helyen]. Egyértelműen azokat a gyógyszereket tartják gyulladások és gyulladásos állapotok kezelésében hasznosnak, amelyek az. arachidonsav mctabolizmus ciklooxigenáz útjára gyakorolnak hatást. Az arachidonsav metabolizmus másik útja a lipoxigenáz enzimekkel kapcsolatos, és számos oxidációs termék, úgynevezett leukotriének képződését eredményezi. A leukotriéneket az LT nomenklatúra rendszerrel jelöljük. A lipoxigenáz metabolikus út legjelentősebb termékei a B4, C4 , D4 és E4 leukotriének. A lassan ható anafilaxiás anyag (SRS-A)Bach és mtsai szerint [J. Immun. 215, 115-118 (1980); Biochem. Biophys. Rés. Commun. 93. 1121-1126 (1980)] C4, D4, E4 leukotriének elegye. Ezeknek a Icukotriéncknck a jelentőségét az. adja, hogy számos bizonyiték gyűlt össze arra vonatkozóan, hogy a leukotriének résztvesznek a gyulladásos reakciókban, kemotaktikus hatást fejtenek ki, fokozzák a lizoszóma-enzimek szabaddá válását és fontos tényezőként hatnak a hirtelen túlérzékenységi reakcióban. Az igazolódott, hogy a LTC4 és az LTD4 az emberi hörgőkre szűkítő hatást fejtenek ki [lásd Dahlen és munkatársai; a Nature 28S, 484—486 (1980) szakirodalmi helyen], egy másik leukotrién, az LTB4 a leukocitákra hatásos kemotaktikus tényező [lásd a Ford-Hutchinsou, A. W.: a J. Roy Soc. Mcd. 74., 831- 833 (1981) szakirodalmi helyen], Bailey és Casey az Ann. Reports Med. Chem. 17., 2Ö3—217 (1982) szakirodalmi helyen részletesen tárgyalják i leukotriének aktivitását és a lassan reagáló anyagok (SRS) közvetítő szerepét a gyulladások és túlérzéxenység esetén. A gyulladás korai szakaszában az arachidonsav netabolitok legfőbb forrását a polimorf tnagvú leuko:iták képezik, így azok a gyógyszerek, amelyek gátolják a leukociták felhalmozódását a gyulladt szövetekben, csökkentik a ciklooxigenáz-termékek mennyiségét a gyulladásos váladékokban. így a gyulladásnál clcntkcző ciklooxigcnáz-aklivitás visszafojtható a cukocitavándorlásra gyakorolt hatás révén. Ennek negfelelően a leukocitavándorlás visszaszorítása, ameyet a lipoxigenáz oxidációs termékek fokoznak, igyancsak hozzájárul a gyulladásos folyamat szabáyozásához. A fentieknek megfelelően nyilvánvaló, hogy az álalános gyulladásos reakciókban, amelyekben a PG-k "ontos meditátorok, a ciklooxigenáz és a lipoxigenáz együttes gátlása tekinthető a leghasznosabb terápiának. Továbbá, a leukotriének, az SRS-k és az arachilonsav leukotriénné való metabolizálódásáíiöz vezető ipoxigenáz enzim biológiai aktivitása azt jelzi, hogy 17. allergiás, anafilaxiás, asztmás és gyulladásos szimp~ómák megelőzésére, megszüntetésére vagy enyhítésére irányuló gyógyszeres terápiának ésszerű megközelítésként vagy ezen állapotok mediátorai felszabadulásának gátlására vagy hatásuk antagonizálására kell koncentrálódnia. így azok a vegyületek, amelyek a leukotriének és az SRS-k biológiai hatását gátolják :s/vagy amelyek ezen anyagok bioszintézisét szabá-. fyozzák, például a lipoxigenáz gátlásával, értékesnek ekinthetők olyan állapotok kezelésében, mint az allergiás hörgőasztma, a szénanátha, valamint más hirtelen túlérzékenységi reakciók. A 4 563 526 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 31 624 számú újra érvénybe helyezett amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírásában más vegyületek között a prosztaglandinrzintézist gátló és gyulladásellenes hatású 2-(2-kinolilmetoxi)-fenolt írják le. Az ismertetett vegyületek mind fenolok, míg a találmány szerint előállított vegyületek körében fenolok egyáltalán nein szerepelnek. Továbbá, a találmány szerint előállított vegyülitek egyidejűleg mind ciklooxigenáz-, mind lippxigenázinhibitorok, míg a fenti irodalmi forrásokban ismertetett vegyületekről csak ciklooxigenáz-gátló hatást írnak le. Ez a különbség kritikus, mivel a kétféle gátló hatás együttesen szélesebb aktivitás-spektrumot biztosít különféle gyulladásos és allergiás állapotok 1 czelésében, például allergiás hörgőas/.tma, szénarátha és más hirtelen túlérzékenységi reakciók kezelésében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
