196592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzolszk és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196 592 4 A 181 568 számú európai szabadalmi bejelentésben a megjelölt igen széles oltalmi körön belül a megfelelő csoportok kiválasztásával kinolil-metoxi-feníl és kinolil-metoxi-kinolin típusú vegyületek is találhatók, ezekben azonban vagy a feni!- vagy a kinolilrészen alkiléncsoport helyettesítőnek kell lennie. Ezeket a vcgyülctckct lipoxigenáz-gátló hatásúnak tartják, gyulladásgátló és allergiaellencs aktivitással bírnak. Ciklooxigcnázgátló hatásra a leírásban nem utalnak. Nem tartoznak azonban a fenti bejelentés oltalmi körébe az olyan vegyületek, amelyekben a fenilcsoport egyetlen lehetséges helyettesítője halogénatom, és amelyekben a CHjO — híd oxigénjéhez kapcsolódó kinolilcsoport helyettesítő nélküli. Nincs továbbá említés a leírásban kinolil-metoxi-naftil-származékokról sem. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új kinolin és benztiazol-származékok gátolják és/vagy antagonizálják mind a ciklooxigenáz, mind a lipoxígenáz út termékeit, így hasznosak gyulladásgátló és allergiaellenes szerként. Az (I) általános képletben X jelentése n=l értéke esetén >CH- képletű csoport, vagy n = 0 értéke esetén kénatom, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése halogénatom, vagy —CF3, R2 jelentése hidrogén - vagy halogénatóin, vagy (b) általános képletű csoport, ahol Z >CH— jelentése mellett R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, . vagy Z nitrogénatom jelentése mellett R3 jelentése hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése naftilcsoport és Y jelentése oxigénatom, akkor X jelentése kénatomtól eltérő. „Halogénatom” megjelölésen fluor-, klór- vagy brómatomot értünk. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű vegyületek - a képletben X jelentése az előzőekben megadott, hal jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom - (III) általános képletű vcgyülctckkcl — ahol Y és A jelentése az előzőekben megadott — való kondcuzálással állíthatjuk elő. Az eljárást az (1) reakcióvázlatban mutatjuk be. A reagáltatást végezhetjük szerves oldószerben (például dimetil-formamidban), például csökkentett hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. Ha a (III) általános képletű vegyületben Y jelentése oxigénatom, a vegyületet alkálifém-származéka formájában alkalmazhatjuk. A fenti reakciót végrehajthatjuk úgy is, hogy a kiindulási anyagot visszafolyatás mellett szerves oldószerben, pél Iául etanolban, bázis, például alkálifémhidroxid, így kálium-hidroxid jelenlétében forralva -eagál tatjuk. Ha a (III) általános képletben Y jelentése kénatom, a reagáltatást végezhetjük bázis, például trictilnmin jelenlétében, amint azt a (2) reakcióvázlatban bemutatjuk. A reakcióvázlatban szereplő képletekben R1 , R2 és hal jeleniése az. előzőekben megadott. A találmány szerint előállított vegyületek azon képességük folytán, hogy a lipoxígenáz enzim és a tiklooxigenáz enzim aktivitását gátolják és az ezen enzimatikus utakból származó mediátorokat antagor izálják, hatásosan alkalmazhatók gyulladásos állapotok kezelésében. Ennek megfelelően a találmány szerint előállított vegyületek olyan betegségek kezelésére alkalmasak, mint például a reumatoid artritisz, az cszteoartritisz, az ínygyulladás, a nyálkatömlő-gyullidás és hasonló gyulladásos állapotokkal járó betegségek. Ezenkívül a lipoxígenáz enzimgátló aktivitásuk folytán és azon képességük alapján, hogy az SRS-A alkotóiként ismert LTC4, LTD4 és LTE4 hatását a ltagonizálják, e vegyületek hasznosak a fenti leukot iének által indukált tünetek gátlásában. Ennek megfelelően a találmány szerint előállított vigyületek az olyan kóros állapotok megelőzésére és kezelésére alkalmasak, amelyeknek előidéző faktorai a'. LTC4 , az. LTD4 és az LTE4, például a szénanátha, az allergiás hörgoasztma és más, a leukotriének által közvetített, az orrjáratra és a hörgőkre kiterjedő, a levegőjárat eldugulásával járó állapotok, valamint más h rtelen túlérzékenységi reakciók, így az allergiás k itőhártya-gyulladás. A találmány szerint előállított vegyületek különösen hasznosak az allergiás hörgőaíztma kezelésében és megelőzésében. A találmány szerint előállított vegyületek a gyulladásos állapotok és az allergiás légúti rendellenességek kezelésére orális adagolásra alkalmas készítmények formájában szerelhetők ki tabletták, kapszulák stb. formájában. A találmány szerint előállított vegyületek aloalmazliatók önmagukban vagy szokásosan alkalmazott hordozóanyagokkal elegyítve; ilyen hordozóaryagok például a magnézium-karbonát, a magnézi ím-sztearát, a talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragantgyanta, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontű vieszok, kakaóvaj stb. Alkalmazhatók hígítóanyagok, aromaanyagok, oldódást elősegítő anyagok, csúszást elősegítő anyagok, szuszpendálószcrck, kötőanyagok, a tabletták szétesését elősegítő szerek és hasonlók. A találmány szerint előállított vegyületek hordozóanyagokkal vagy anélkül kapszulákba is zárhatók. A hatóanyagok aránya a készítményekben minden estiben, szilárd és folyékony készítményeknél is legalább annyi, hogy az orális adagolásnál a kívánt aktivit 1st elérjük. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók parenterális adagolásban, injekciók formájában is, ebben az esetben a vegyületeket steril oldat formájában, más oldott anyagokkal együtt, például az oldat izotóniássá tételéhez szükséges mennyiségű sóval vagy glukózzal együtt alkalmazzuk. Belégzéses vagy befúvásos alkalmazásra a találmány szerinti vegyületek vizes vagy részben vizes oldatokká formálhatók, amelyeket aeroszolok formájában alkalmaz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
