196591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkoxi-4-fenil-propil-indol-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 196 591 16 Az alábbi táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyiiletek figyelemre méltó antiaritiniás hatással rendelkeznek. A vegyületet leíró példa sorszáma Az adagolás módja Adag mg/kg A ritmuszavar megjelenési időpontjának eltolódása % 1. p.o. 25 142 10 39 5 41 i.v. 0,5 28 2. i.v. 1,0 32 5. p.o. 10,0 47 i.v. 0,5 66 6. i.v. 0,25 31 7. i.v. 2,50 41 8. i.v. 2,50 25,5 9. i.v. 0,50 45,0 2. A kalcium-antagonista hatás in vitro vizsgálata Patkányok farokartériájából spirálisokat metszettünk ki, és ezeket tenziójelzőkkel kapcsoltuk össze, majd 25 ml Krebs-puffer nátrium-hidrogén-karbonát oldatban tartottuk (a Krebs-oldat összetétele: 120,8 mM nátrium-klorid, 5,9 mM kálium-klorid, 1,2 mM nátrium-dihidrogén-foszfát, 1,2 mM magnézium-klorid, 15,5 mM nátrium-hidrogén-karbonát és 12,6 mM glükóz) 37 °C hőmérsékleten, miközben 95 % oxigént és 5 % szén-dioxidot tartalmazó gázeleggyel levegőztettük. A készítményeket K+-iont 100 mM koncentrációban tartalmazó pufferoldattal depolarizáltuk (a pufferoldat összetétele 26,7 mM nátrium-klorid, 100 mM kálium-klorid, 1,2 mM magnézium-klorid, 1,3 mM nátrium-dihidrogén-foszfát, 15,5mM nátrium-hidrogén-karbonát és 12,6 mM glükóz). Ezután 250jul-enként kalcium-klorid oldatot adtunk a fenti elegyhez úgy, hogy 0,1 mM-tól 3,0 mM-ig fokozódó kalciumion koncentrációt érjünk cl. Megfigyeltük az artériák összehúzódását, és így egy kontrollsorl állapitól Imik meg. Ezt a műveletet minden 15 percben megismételtük a kalcium-ionok koncentrációjának ugyanilyen növekvő sorával, miközben minden egyes sorozat után négy mosást végeztünk. Állandósult válasz elérése után a műveletet a kalcium-ionok koncentrációjának növekvő sorozatával hajtottuk végre a vizsgálandó vcgyülelck különböző koncentrációinak jelenlétében, mindaddig, amíg így is állandósult választ kaptunk. Az artériák összehúzódása a kalcium-ionoknak az érfal simaizomsejtjeibe való belépésétől függ, és annak a következménye, hogy a kálium-ionok dcpolarizálják a simaizomsejtet, és n szinapszis előtti helyen noradrenalin szabadul fel. Ha a műveletet 6-hidroxidopaminnal denervált artériával megismételjük, akkor a noradrenalinnak tulajdonítható hatás megszűnik. Az eredményeket az IC50 -értékekkel fejeztük ki (ez az 50%-os gátlást előidéző koncentráció, tehát a vizsgálandó vcgyiilctnck az a koncentrációja, amely a kálium-ionokkal kiváltott ér összehúzódást 50%-ban gátolja). Az alábbi táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyiiletek erős kalcium-antagonista hatással rendelkeznek. A vegyületet leíró példa IC50 sorszáma (MM) 1. 0,4 2. 3,8 6. 3,6 7. 0,64 8. 1,40 3. Az akut toxieitás vizsgálata Az LD0-értékeket úgy értékeltük ki, hogy a találmány szerinti vegyületeket orálisan adagoltuk egereknek. LD0-értéknek nevezzük azt a legnagyobb adagot, amely 8 napon belül nem okoz pusztulást. A következő eredményeket kaptuk: A vegyületet leíró példa sorszáma LDo (mg/kg) 1. 100 2. 100 5. >400 6. 100 7. >400 8. >400 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű hidroxi-alkoxi-4-(fenil-propil)-indol- és -indolon-származékok, valamint savaddíciós sóik előállítására — ahol a képletben R jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, a és b együttes jelentése oxocsoport és c jelentése hidrogénatom vagy <7 és c együttes jelentése szén—szén kötés és b jelentése hidrogénatom,------jelentése adott esetben jelenlévő szén—szén kötés, A jelentése -(CHj)m—CH(OH)—CH2 — általános képletű csoport, amelyben m értéke 1,2 vagy 3 ; x és y együtt oxocsoport, vagy x és y jelentése hidrogénatom, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
