196590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoil-észter-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 bahőmérsékleten 1,5 órán át folytatjuk. A reakció lezajlása után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz étert adunk és a képződött színtelen kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 410 mg (84,8% kitermelés) 235—237 °C-on olvadó 4-[4-(karbamoil-metj])-piperazino-karboniJ-metil]-fenil4-amino-benzoátot kanunk. IR (KBr): cm'* 3320; 1708,1687,1646,1628,1595,1278,1194, 1161 * H-NMR (DMSO-d6): delta 2,24-2,56 (4H, m, 1 képletű csoport 2.88 (2H, s, -CHj-CONHj) 3,44-3,64 (4H, m, 2 képletű csoport) 3.75 (2H, s, 3 képletű csoport) 6,16 (2H, széles s, 6 képletű csoport) 6,68 (2H%d, 7 képletű csoport) 7,10-7,42'(6H, m, 8 képletű csoport) 7.85 (2H, d, 9 képletű csoport) c) A b) művelet során kapott aminovegyület 396 mg-ját 1,5 ml 2 n sósavoldatban oldjuk, az oldathoz 420 mg ciánamidot adunk és 50 °C-on 5 óráig keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz acetont adunk. A képződött olajos anyagot Sphadex LII-20 oszlopon kromatografáljuk, metanol eluenst használva. A várt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz acetonitrilt adunk, A képződött kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Metanol/acetonitrilből átkristályosítva 199 mg (38,9% kitermelés) várt dihidrokloridot kapunk színtelen kristályok formájában ..Olvadáspont 218—220 °C (bomlás). IR (KBr): cm' 3354, 1713,1673, 1641, 1593,1568,1264,1137 H-NMR (DMSO-d6): delta -3,12-3,62 (10H, m, N-CHj x 5) 3.86 (2H, s, 10 képletű csoport) 7,20-7,60 (6H, m, 11 képletű csoport) 7.75 (1H, széles s.-CONH) 8.05 (4H, széles s, 12 képletű csoport) 8,14-8,32 (3H, m, -CONH, 13 képletű csoport) 10.88 (1H, s, 14 képletű csoport) 2. példa 4-[4-(KarbamoiI-metiI)-piperazino-karbonil]-feniI-4-guanidino-benzoát-dihidroklorid előállítása 7,54 g 4-guanidino-benzoesav-dihidrokloridot és 7,23 g diciklohexil-karbodiimidet 100 ml piridinhez adunk, majd jeges hűtés közben 1,5 óráig keverjük (A reakcióoldat). 10.5 g 1-karbamoi]-metil-4-(4-hidroxí-benzoil)-piperazin-hidrokloridot és 0,43 g 4-dimetil-amino-piridint 210 ml vízben oldunk és jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük a fenti A reakcióoldatot. Utána jeges hűtés közben 1 óráig keverjük, majd a keverést éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A kapott oldathoz friss A reakcióoldatot csepegtetünk jeges hűtés közben és az elegyet éjszakán át keverjük. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 125 rn! vizet adunk és az oldhatatlan anyagokat leszűrjük. Ezután a szűrlethez 8,8 g nátrium-hidrogén-karbonátoi, maid 350 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd 1 órán át állni hagyjuk. A képződött kristályokat szűréssel összegyűjtjük és egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített konyhasóoldattal, vízzel, acetonnal és éterrel mossuk. 13,99 g (82,1% kitermelés) várt karbonátot kapunk. A karbonátot 100 ml metanolban szuszpendáljuk, melyhez 9,7 ml 6n sósav/dioxán elegyet, majd 70 ml dioxánt adunk. A képződött kristályokat szűréssel összegyűjtjük, acetonnal és éterrel mossuk, metanolból átkristályosítjuk, 10,58 g várt dihidrokloridot kapunk, olvadáspont 185—189°C. Olhatóság: 10% felett (pH 3,57) IR (KBr): cm'* 3300,1726,1669,1602,1570,1264,1206 * H-NMR (DMSO-d6): delta 3,28-3,52 (8H, széles s, 15 képletű csoport) 3,95 (2H, széles s, =N-CH2 -CO) 7.37- 7,61 (6H,m, 16 képletű csoport) 7,73 (1H,széless,CONH) 7,94 (4H, széles s, 12 képletű csoport) 8,12 (1H, széles s, CONH) 8,15-8,19 (2H, d, 13 képletű csoport) 10,66 (1H, s, 14 képletű csoport) Elemi analízis C2jH24N604.2HCl-re: C H N Számított 50,71 5,26 16,89 Talált 50,46 5,34 16,65 3- 38. példa Az 1. vagy a 2. példában leírt általános eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő. 3. példa 4- [2-(4-Karbamoil-metil)-piperazino-karbonil)-etenil j-fenil-4 -guanidino -be nzoát -dihidroklorid: Olvadáspont: 225—227 °C (bomlás) IR (KBr): cm'* 3348, 1717, 1683, 1645,1598,1569,1271,1204 ’H-NMR (DMSO-d6): delta 3.14- 3,74 (10H, széles N-CH2x5) 7.37- 7,77 (7H, m, 17 képletű csoport, CH=CH, CONH) 7,84-8,34 (9H, m, 18 képletű csocort, 12 képletű csoport, CONH) 10,9,2 (1H, s, 14 képletű csoport) 4. példa 4-[4-(Dimetil-amino-karbonil-metil)-piperazino-karboniI]-fenil-4-guanidino-benzoát-dihidrokIorid: Fehér por , IR (KBr): cm'* 3349,1729,1630,1621,1565,1260,1200 * H-NMR (DMSO-d6): delta 2,55 (6H, d, CH3x2) 3,204,06 (10H, széles N-CH2x5) 7,40-7,70 (6H, m, 11 képletű csoport) 8,05 (4H, széles s, 12 képletű csoport) 8,23 (2H, d, 13 képletű csoport) 10,89 (1H, s, 14 képletű csoport) 5. példa 4-[2-{ 4-(karbamoil-metil)-piperazino-karbonil]-etil] -fenil-4-guanidino-benzoát-dihidroklorid: Fehér por . IR (KBr): cm'* 3348, 1723, 1673,1624,1600,1567,1271,1196 1 H-NMR (DMSO-dj): delta 2,90-3,65 (14 H, m, N-CHj x5, CH2 -CHa ) 7.14- 7,61 (7H, m, 11 képletű csoport) 7,76 (1H,széless,CONH) 196.590 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
