196589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-metán származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

állhat,

N -benzil-N-izopropil-3,3 -bisz(4-metoxi-fenil)-akrilamid,

N-/2-(N,N-dinietil-amino)-etü/-3,3-bisz(4-etoxi-fenil)akrflamid,

N-/2-N,N-dietil-amino)-etil/ -N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)etÚ/-3 ,3-bisz(4-etoxi-fenil)-akrilamÍd,

N-benzil-3- (4-metoxi-fenil)-3-(4-etoxi-fenil)-alkrilamid

N-/2-{N,N-dimetil-amino)-etü/-N- /2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-3-(4-metoxi-fenU)-3- (4-etoxi-fenil)-akrilamid

3.3- bisz(4-metoxi-, vagy 4-etoxi- vagy 4-hidroxi-fenÜ)N-fenilakrilimidsav-etü-észter,

3-(4-metoxi-fenü)-3-(4-etoxi-fenU)-N-fenil-akrilamidsav-etil-észter,

3.3- bisz(4-metoxi-fenil)-N-benzil-akrilimidsav-etil-észter,

3.3- bisz(4-metoxi-fenil) -N-(3-piridil)-akrilimidsav-metil-észter,

3m3-bisz(4-metoxi- vagy 4-etoxi- vagy 4-hidroxi-fenil) -N ,N ’-difenil-akrilsav-amidin,

3-(4-metoxi-fenil)-3-(4-etoxi-fenil)-N,N’-difenil-akrU- sav-amidin,

3.3- bisz-(4-metoxi- vagy 4-etoxi-fenil)-N,N’-dibenzilakrüsav-amidin,

33-bisz(4-metoxi-fenil)-N-fenil-N’-benzil-akrilsav-amidin.

3.3- bisz(4-metoxi- vagy 4-etoxi- vagy 4-hidroxi-fenil)N-fenil-tio-akrilimidsav-allil-észter,

3-(4-metoxi-fenü)-3-(4-etoxi-fenil)-N-fenil-tio-akrilimidsav-allil-észter,

3.3- bisz(4-metoxi-fenil)-N-benziI-tio-akrilimidsav-allilészter,

3.3- bisz(4-metoxi-fenü)-N-(3-piridil)-tio-akrillmidsavetil-észter,

3-(metoxi-imino)-5,5-bisz(4-etoxi-fenil)4-penténsavmetil-észter,

3-fmetoxi-imino)-5,5-bisz(4-metoxi- vagy 4-etoxi-feiul)4-penténsav,

3- (metoxi-imino)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(4-etoxi-fenil)-4- penténsav,

N-/3,3-bisz(4-etoxi- vagy 4-hidroxl-fenil)-allil/-metánszulfonsav-amid,

N-/3-(4-metoxi-fenil)-3-(4-etoxi-fenil)-allil/-metánszulfonamid,

N-/3,3-bisz(4-etoxi- vagy 4-hidroxi-fenü)-allil/ benzolszulfon-amid,

N-/3-(4-metoxi-fenfl)-3-(4-etoxi-fenil)-allil/- benzolszulfon-amid,

N-/3,3-bisz(4-etoxi- vagy 4-hidroxi-fenil)-allil/4-karboxi-benzol-szulfonsamid,

N-/3-(4-metoxi-fenü)-3-(4-etoxi-fenil)-allü/4-karboxibenzol-szulfonamid,

3-ciano4,4-bisz (4-etoxi- vagy 4-hidroxi-fenil)-3-buténsav-etil-észter,

3-ciano4-(4-metoxi-fenfl) 4-(4-etoxi-fenil)-3-buténsav-etil-észter,

3-ciano4,4-bisz(4 -metoxi-fenil)-3 -buténsav, 3-ciano4,4-bisz(4-hidroxi-fenil)-3-buténsav,

3- ciano4- (4-metoxi-fenil)4^4-etoxi-fenil)-3-buténsav,

4- ciano-5,5-bisz(4-metoxi-fenil) 4-penténsav-etfl-észter,

4-ciano-5,5-bisz(4hidroxi-fenil) 4-penténsav-etil-észter,

4-ciano-5-(4-metoxi-fenil) -5-(4-etoxi-fenil)4-penténsav-etil-észter,

4-ciano-5-(4-hidroxi-fenil) -(Z)- vagy -(E)-5-(4-metoxi-fenil)4 jjenténsav-e til-észte r,

4-ciano-5-(4-hidroxi-fenil) -(Z)- vagy -(E)-5-(4-etoxi* fenil)4-penténsav,-etil-észter,

4- ciano-5-(4-metoxi-fenil) -(4-etoxi-fenil)4-penténsav

5- ciano-6,6-bisz(4-etoxi- vagy 4-hidroxi-fenil)-5-hexénsav-metil-észter,

5-ciano-6-(4-metoxi-fenil) -6-(4-etoxi-fenil)-5-hexénsav-metil-észter,

5-ciano-6,6-bisz(4-metoxi- vagy 4-hidroxi-fenil)-5-hexénsav,

5-ciano-6- (4-metoxi-fenil)-6-(4-etoxi-fenil)-5-hexénsav,

Egyes (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen savval savaddiciós sóvá alakíthatók. E célra alkalmas szervetlen sav például a sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav és a kénsav. Megfelelő szerves savak a maleinsav, fumársav, borostyánkősav, ecetsav, malonsav, citromsav, benzoesav és a metánszulfonsav.

A találmány szerinti difenil-metán-származékok kiváló farmakológiai sajátosságokat mutatnak: hatásosan gátolják a vérlemezkék halmozódását (a trombociták aggregációját), tehát trombózis elleni szerek. Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek az agyerek kóros állapotának kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazhatók. Ilyen kóros állapot például az átmeneti agyi iszkémia, az agyi infarktus, trombózis vagy embólia, és az agyi arterioszklerózis, valamint az operációk utáni trombózis és embólia, továbbá az érműtéteket és a mesterségesen fenntartott keringést követő vérkeringés! rendellenességek, valamint a lüónikus artériaelzáródások, így a Bürger-féle betegség, az elzáródással járó arterioszklerózis, perifériás arterioszklerózis és a Raynaud-kór, továbbá a szíviszkémia kóros állapotai, így a koszorúérszűkület és a szívizominfarktus. A találmány szerinti vegyületek e kóros állapotok megismétlődésének megakadályozására és prognózisok javítására alkalmasak.

A találmány szerinti vegyületek - elsőként a difenil-etüén-származékok - hatását az alábbi vizsgálatokkal igazoltuk.

Hatástani vizsgálatok

1. A trombocita-aggregádót gátló hatás vizsgálata (in vitro)

Vérmintát vettünk emberi könyökvénából és ehhez 1,1-szeres térfogatban 3,8%-os nátrium-ritrát oldatot adtunk. Ezután a mintából vérlemezkében gazdag plazmát állítottunk elő Packham és munkatársai módszerével /J.Exp. Med. 126,171 (1967)/. E plazma - 0,2 ml térfogatához a találmány szerinti vegyület („A—E”) különböző koncentrációjú oldataiból 25 jul térfogatot adtunk, majd 3 percig 37°C hőmérsékleten inkubáltuk. Ezután a vérlemezkék aggregációját hoztuk lére arachidonsawal, vagy adenozin-difoszfáttal ÍADP), vagy kollagénnel, vagy PAF-hatóanyaggal (PAF = a vérlemezkék aggregádóját előidéző faktor). Az aggregádót Mustard és munkatársai módszerével értékeltük (J. Lab. Clin. Med. 64, 548 (1964) aggregométer segítségével (a Schenko vagy Niko Bioscience cég gyártmánya). Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.

196.589

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

4