196589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-metán származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 196.589 1. Táblázat A vizsgált vegyület A kollagén, aggregációt gátló hatás ICso ( uM) Az arachidonsavaggregációt gátló hatás IC50 (uM) Az ADP-aggregációt gátló hatás ICso (uM) A PAF-aggregációt gátló hatás ICjo (uM) A” (1. példa) B” (2. példa) C” 20 5 5 15 1,4 0,9 2,0 2,5 (3. példa) D” 0,2 0,07 0,2 ’ 1,8 (4. példa) E” 1,7 0,8 1,9 2,8 (5. példa) 0,15 0,06 0,2 1,3 Megjegyzés: az „A-E” vegyületek rendre megfelelnek az 1.-5. példákban leírt termékeknek. 2. A trombocita-aggregációt gátló hatás vizsgálata (ex vivo) Az A-E vegyületeket orálisan adagoltuk tengerimalacoknak, majd 2 óra múlva az állatok hasi verőeréből éteres altatás közben vért vettünk. Vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek hatását 3 ,ug/ml kollagénnel vagy 50 ,nM arachidonsawal előidézett trombocita-aggregációban. A 2. táblázat mutatja az EDS0 (50%-ban hatásos dózis) értékeket, amelyeket az oldószer adagolása után mért hatáshoz viszonyítottunk. 2. Táblázat A vizsgált vegyület A kollagén-aggregációt gátló hatás EDjo (mg/kg) Az arachidonsavaggregációt gátló hatás EDjo (mg/kg) „A” (1. példa) 100 100 „B” (2. példa 20 20 „C” (3. példa „D” (4. példa) 0,05 0,03 0,05 0,03 E” (5. példa) 1 0,3 Tiktopidin 200 150 3. Az akut toxieitás vizsgálata Az „A-E” találmány szerinti vegyületek akut toxicitását úgy vizsgáltuk, hogy 300-400 g testtömegű hím Wistar-patkányoknak adagoltuk. Valamennyi vegyüld LDS0 értéke nagyobb volt 500 mg/kg-nál. Ha a találmány szerinti vegyületeket rombocitaaggrcgációt gátló vagy trombózis elleni szerként alkalmazzuk, akkor e vegyületeket orálisan vagy parenterálisan - például intramuszkulárisan, szubkután vagy intravénás úton adagolhatjuk. A vegyületek dózisa függhet például a beteg egyén betegségének minőségétől, állapotától és korától. A találmány szerinti ve- 25 gyületeket felnőttek számára naponta 0,1—300 mg, előnyösen 0,1-60 mg, még előnyösebben 0,3-30 mg, különösen előnyösen 0,6—10 mg mennyiségben adagolhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket például tabletták oQ szemcsék, porok, kapszulák, injekciók vagy végbélkúpok alakjában a szokásos módon forinulázhatjuk. Ha a találmány szerinti vegyületekből orális adagolás céljára szilárd készítményeket állítunk elő, akkor vivőanyagokat, így például kötőanyagokat, a tabletta szétesését elősegítő szereket, kenőanyagokat, színező- 35 szereket és ízjavító anyagokat adhatunk a találmány szerinti vegyületekhez, és az így kapott keveréket például tablettákká, szemcsés készítményekké, porokká vagy kapszulázott készítményekké alakíthatjuk a szokott módon. Vivőanyagként például laktózt, gabonakeményítőt 40 cukrot, glukózt, szorbitot és kristályos cellulózt alkalmazhatunk. A kötőanyag lehet például poli(vinil-alkohol), poli(vinil-éter), etil-cellulóz, metil-cellulóz, gumiarábikum, tragakanta, zselatin, sellak, (hidroxi-propil)cellulóz, (hidroxi-propil)-keményítő vagy poli(vinil-pirrolidon). A tabletta szétesését elősegítő szer- 45 ként például keményítő, agar-agar, porított zselatin, kristályos cellulóz, kalcium-karbonát, kalcium-hidrogén-karbonát, kalcium-citrát, dextrin és pektin használható. Kenőanyagként például magnézium-sztearátot, talkumot, polietioén-glikolt és keményített növécq nyi olajokat alkalmazhatunk. A színezőszerek például , olyan anyagok lehetnek, amelyek gyógyszerhatóanyagok esetében adalékként engedélyezettek. Ízjavító szerként például kakaóport, aromás savakat, szekfűszegolajat, borneo-kámfort és fahéjport alkalmazhatunk. Kívánt esetben a tablettákat és a szemcséket 55 cukorral vagy zselatinnal vonhatjuk be. Injekciós készítmények előállítása során a találmány szerinti hatóanyagokhoz különböző adalékokat - így a pH beállítására alkalmas anyagokat, puffereket, tartósítószereket és stabilizálószereket - adunk, és az így kapott keveréket szubkután, intramuszkulá- 60 ris vagy intavénás adagolára alkalmas készítménnyé
