196589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-metán származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új difenil-metán-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az emberiség számára a legsúlyosabb betegségeket jelenleg a heveny keringési betegségek — így a szívizominfarktus, agyvérzés, agytrombózis, agyi infarktus, tüdőembólia, mély vénás trombózis és a perifériás artériák trombózisa - jelentik. Újabb nagy érdeklődése nyilvánul meg a vérlemezke-aggregációt gátló (trombocitaaggregáció-gátló) szerek iránt, amelyeket jelenleg már klinikailag alkalmaznak a fenti betegségek kezelésére. E hatóanyagok alkalmazása azonban csak röviddel ezelőtt kezdődött meg, s így várható, hogy a jövőben tökéletesebb hatóanyagokat fognak kidolgozni. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására — a képletben R‘ és R’ jelentése hidroxil- vagy 1 —4 szénatomos alkoxicsoport, X jelentése hidrogénatom, cianocsoport vagy -COR‘ általános képletű csopo! t _ a képletben R4 jelentése hidroxil- vagy amino-csoport -, Y jelentése R14C02RJ általános képletű csoport, ahol R1 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R*° jelentése 1—3 szénatomos alkiléncsoport, —C0N(R4)R*, ahol R4 és R4 jelentése hidrogénatom fenil-csoport, piridilcsoport, 1—4 szénatomos helyettesített alkilcsoport, ahol a helyettesítő piridilcsoport, di(l —4 szénatomos-alkil)-amino csoport vagy halogénnel vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített ferülcsoport lehet.-CHj -NH-SOj — Cé H5 képletű csoport, -CÍR'^NR’ általános képletű csoport, ahol R’ jelentése 1 —4 szénatomos alkoxi vagy fenilcsoport, R' jelentése -V-R* általános képletű csoport, ahol V jelentése oxigénatom, —NH-csoport, kénatom vagy metilén-csoport és R* jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy karboxil-csoport, 1—4 szénatomos alkil-csoport, fenilcsoport, allilcsoport,-CHj —NH-S02 —(1 —4 szénatomos alkil)-csoport, -CH2-NH -S02-C6H4-COOH-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány szerint több eljárással állíthatók elő, amelyeket az alábbiakban részletesen ismertetünk. A találmány azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy fentiekben meghatározott (1) általános képletű vegyület farmakológiai szempontból hatásos mennyiségéi farmakológia! szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák. Ha Rs, R4 és R5 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport, akkor ezek 1 —4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok, amilyen például a metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, izopropU-, izobutil-, 1-metilpropil-, terc-butil-csoport. Ha R‘ vagy R* jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, akkor ez a csoport az előbbiekben említett rövidszénláncú alkilcsoportok egyikét tartalmazza. 1 —4 szénatomos alkilcsoportként legelőnyösebb a metil- vág etilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoportként legelőnyösebb a metoxicsoport. Ha R4 vagy R* jelentése 1—4 szénatomos helyettesített alkilcsoport, akkor ez például benzil-, 2-klórbenzil-, 3-klór-benzil- 4-klór-benzil-, 2-metoxi-benzil-, 3-metoxi-benzil-, 4-metoxi-benzil-csoport, valamint valamilyen fenil-etil-csoport vagy heteroarilcsoport, így 2-pikolil-, 3-pikolil- vagy 4-pikolilcsoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületeket (a továbbiakban esetenként: találmány szerinti vegyületek) a találmány szerint a következők szerint állítjuk elő: 1) Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (I’) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése -C0NR4)R* általános képletű csoport, amelyben R4, R1, R1 és R1 jelentése a fentiekben meghatározott, egy (II) általános képletű karbonsavat ahol R1, R1 és X jelentése a fentiekben meghatározott — vagy annak valamilyen reakcióképes savszármazékát egy (III) általános képletű aminnal - amelyben R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott — reagál tatunk. A (II) általános képletű sav reakcióképes származékaként például annak valamilyen halogenidjét, anhidridjét vagy vegyes anhidridjét alkalmazhatjuk. E reakciót kívánt esetben lejátszathatjuk, valamilyen dehidratálószer - így N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N.N’dietil-karbodiimid, valamilyentrialkil-foszfát, polifoszfát vagy tozil-klorid jelenlétében is. Ha a (II) általános képletű sav reakcióképes származékaként a savhalogenjdet alkalmazzuk, akkor a reakcióelegyhez valamilyen bázist adhatunk a reakció során képződő hidrogén-halogenid megkötésére, s így a reakciót meggyorsíthatjuk. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázist, így kálium- vagy nátrium-hidroxidot, kálium- vagy nátrium-karbonátot, szerves bázisként tercier aminokat, például piridint vagy trietil-amint használhatunk. 2) A (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I”) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése —CH2NHS02R‘1 általános képletű csoport és Rl és R1, valamint X jelentése a fentiekben meghatározott, egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol R‘, R1 és X jelentése a fentiekben meghatározott - egy (V) általános képletű szulfonil-halogeniddel reagáltatunk, amelybe# Hal jelentése halogénatom. E reakciót mutatja az a) reakcióvázlat. E reakciót általában oldószerben hajtjuk végre. E célra olyan oldószerek alkalmazhatók, amelyek a reakcióra nem gyakorolnak káros hatást: ilyenek például a kloroform, 1,2-diklór-etán, dietil-éter, piridin-, tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikol-dimetilHéter, benzol, toluol és ezek keverékei. A reakcióhőmérséklet nem kritikus jellegű, általában -50°C és 150°C közötti hőmérsékleten előnyösen dolgozhatunk. 3) Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (I’”) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R* és R1 jelentése a fentiekben meghatározott, X jelentése cianocsoport és Y jelentése Rl 4 -C02R* általános képletű csoport, ahol R’ és R1 * jelentése a fentiekben meghatározott, egy (VI) általános képletű vegyületet - amelyben R* és R* a fentiekben meghatározott — egy (VII) általános képletű halogénvegyülettel - amelyben Hal jelentése halogénatom, n értéke 1-3, és R* jelentése a fentiekben meghatározott - a Reformatsky-reakció körülményei között, előnyösen tetrahidrofuránban cink jelenlétében reagáltatunk és az így kapott (VIII) általános képletű vegyületből 196.589 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
