196582. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás optikailag aktív alfa-naftil-propionsavak racém keverékeinek szétválasztására
1 2 adatai azonosak a 10. példában leírt módon előállí tott termékével. 14. példa d-2 -(6 -me toxi-2 -naftil)-propionsav 120 g (0,4 mól), a 13. példában leírt módon előállított terméket 560 ml víz és 88 ml 48 tömeg%-os kénsav eledében szuszpendálunk, és az elegyet 11 órán át 98*C hőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet 60°C hőmérsékletre hűtjük, a szilárd részeket kiszűrjük és 50°C hőmérsékletű vízzel mossuk. Ezt a szilárd anyagot 500 ml vízben szuszpendáljuk, és az elegy pH-ját 30%-os, vizes nátrium-hidroxid oldattal 10,5-re állítjuk. Az így kapott oldatot kétszer 100 ml diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket elöntjük, a vizes részhez 400 ml vizet adunk, és Dicalit-rétegen átszűrjük. Az opálos szűrletet 40°C hőmérsékletre melegítjük, pH-ját 6 normál, vizes sósavval 3,0-ra állítjuk, ekkor az oldatból szilárd csapadék válik ki. A csapadékos elegyet negyedórán át 60"C hőmérsékleten tartjuk, majd a szilárd részeket kiszűrjük, 300 ml 60°C hőmérsékletű vízzel mossuk és szárítószekrényben megszárítjuk. Ily módon 84 g (hozam: 91,3%) különösen tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. /a/y = +66,7° (c = 1% kloroform), megfelel az 1973. évi Brit Gyógyszerkönyv 1978. évi kiegészítésében megadott adatnak. 15. példa N-/d-2-(l-hidroxi)-butil/ -d-2-(6-metoxi-2-naftiI)-propionamid /d ,d/ 60 g (0,24 mól) d,l-2-(6-metoxi-2-naftiI)-propionsav -metil-észter, 30 ml (0,32 mól) d-2-amino-l-butanol és 5,5 ml (0,03 mól) tömeg% metanolos nátriummetilát oldat elegyét nitrogén-atmoszférában 360 ml toluolba öntjük, az elegyet 2 órán át 50°C hőmérsékleten, majd további 15 órán át 60°C hőmérsékleten tartjuk. Utána hozzáadunk 1,7 ml ecetsavat, majd a reakcióelegyet mindaddig tovább melegítjük, míg a szilárd részek tökéletesen fel nem oldódnak. Ezt követően az elegy hőmérsékletét gyorsan 70°C-ra emeljük, és az oldatot 0,3 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel beoltjuk. Ezután a reakcióelegyet 2 óra alatt 30°C hőmérsékletre hűtjük, a kivált kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, toluollal mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 62,5 g (hozam a kiindulási dj-észterre számítva:, 84,6%) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 10. példában leírt módon előállított termékével. 16. példa N-/l-2-(l -hidroxi)-butil/-_ l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid /])/ 10 g (0,0332 mól), a 2. példában leírt módon előállított N-/l-2-(l-hidroxi)-butil/ -dJ-2-(6-metoxi-2- naftil)-propionamidot 100 ml, 4 ml trietil-amint tartalmazó toluolban szuszpendálunk, és az elegyet 90° C hőmérsékletre melegítjük. Utána a reakcióelegy hőmérsékletét 1 óra alatt 83°C-ra csökkentjük, 0,1 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel beoltjuk, majd 2 óra alatt 40°C hőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, toluollal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 4,4 g (hozam a kiindulási vegyületben jelenlevő 1,1-diasztereoizomerre számítva: 88%) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 144—145°C. jot/ff = —343° (c = 1%, metanol). 171 példa N-/d-2-(l-hidroxi)-butil/ -d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamid /d,d / 10 g (0,0263 mól), a 4., 8. vagy 9. példában leírt módon előállított N-/d-2-(l-hidroxi)-butil/ -d)-2-(5- bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamidot 75 ml N,N- dimetil-formamid és 25 ml víz elegyében szuszpendálunk, az így kapott szuszpenziót addig melegítjük, míg tiszta oldatot nem kapunk, majd az oldatot gyorsan 35°C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 0,1 g cím szerinti vegyületet, majd 4 óra alatt 10°C hőmrsékletre hűtjük. A kapott kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, N,N-dimetil-formamid és víz 3 : 1 arányú elegyével (10 ml) mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon 4 g (hozam a kiindulási anyagban jelenlevő d,d-izomerre számítva: 80%) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 170-171°C. /oi/k° = —34,4° (c = 1% metanol). 18 példa N-/d-2-(l-hidroxi)-butil/ -d-2-(5-bróm-t-metoxi-2-naftil)-propionamid /d,d/ 10 g (0,0263 mól), a 4., 8. vagy 9. példában leírt módon előállított N-/d-2-( l-hidroxi)-butil/ -d)-2-(5- bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamidot 100 ml aceton és 50 ml víz elegyében szuszpendálunk, és a szuszpenziót 40°C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten beoltjuk 0,1 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel, majd 4 óra alatt 25° C hőmérsékletre hűtjük. A kapott kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, aceton és víz 2 : 1 arányú elegyével (8 ml) mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon 4 g (hozam a kiindulási anyagban jelenlevő d,d-izomerre számítva: 80%) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 170—171 C. 19. példa d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav A cím szerinti vegyületet lényegében all. példában leírt módon eljárva,és 3,3 g (0,0087 mól) N-/d-2- (1 -hidroxi)-butil/ -d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-própionamidból kiindulva állítjuk elő. Hozam: 2,6 g (96%). /a/k° = +45,5° (c- 1%, kloroform). 20. példa N-/d-2-(l-hidroxi)-butil/-d-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionamid /d,d/ 30 g (0,0789 mól), a 4., 8. vagy 9. példában leírt módon előállított amidot 60 ml 2-metoxi-etanol és 42 ml víz elegyében szusz.pendálunk, a szuszpenzióhoz hozzáadunk 11,8 ml 40 vegyes százalékos, vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az elegy hőmérsékletét 60°C-ra emeljük. Utána hozzáadunk 1,2 g Raneynikkelt, majd lassan hozzá csepegtetjük 5,7 ml 100%os hidrazin-hidrát 5,7 ml vízzel készült elegyét. Az adagolás befejeztével a katalizátort kiszűijük, a szűrletet 1 órán át 50° C hőmérsékleten tartjuk, majd 40° C hőmérsékletre hűtjük. A kivált szilárd csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 10,2 g (hozam: 43%) N-/d-2-(l-lüdroxi)butil/-d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamidot kapunk. A jelen találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként az alábbi (II) általános képletű vegyületeket használhatjuk: d)-2-(6-metoxi-2-naftil)-proiponsav-butil-észter, d)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavhexil-észter, dJ-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-heptil-észter, 196.582 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
