196582. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás optikailag aktív alfa-naftil-propionsavak racém keverékeinek szétválasztására
1 2 butanolt, az így kapott oldatot további félórán át forraljuk, cs eközben 45 nil toluolt ledesztillálunk. Ezután a reakcióelegyet 25°C hőmérsékletre hűtjük, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 8 ml 30 lömeg%os metanolos nátrium-metilát-oldatot (0,043 mól) és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 180 nil 3%-os, vizes sósavat, és az elegvet negyedórán át 80°C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 5°C hőmérsékletre hűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel, majd toluollal mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. ily módon 108 g (hozam: 96%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos az 1. példában leírt módon kapott termékkel. Op.: 105-126,5°C. 7. példa N-/d-2-(l -hidroxij-butil/ -dJ-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid /d,d + l,d/ A cím szerinti vegyületet lényegében a 6. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a nátríum-metilátot 50°C hőmérsékleten adjuk hozzá az elegyhez, és a reakcióelegyet nem éjszakán át szobahőmérsékleten, hanem 2 órán át 50 C hőmérsékleten keverjük. Hozam: 96%. Op.: 105—126,5°C. 8. példa N-/d-2-(l-hidroxí)-butil/ -d )-2-(5-bróm-t-metoxi-2-naftil)-propionamid /d,d + l,d/ A cím szerinti vegyületet lényegéten a 6. példában leírt módon eljárva, és 390 g (0,851 mól) d,l-2-{5- bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav -(3-bróm-2,2-dimetiI-propil)-észterből és 92 ml (0,97 mól) d-2-amino-l-butanolból kiindulva állítjuk elő. A nátriunvmetilát felhasznált mennyisége a kiindulási dj-észterre számítva: 15 mól%. Ily módon 300 g (hozam: 93%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 4. példában leírt módon előállított termékadataival. Op.: 143 147°C. 9. példa N-/d-2-(l-hidroxi)-bulil/ -d)-2-(5-bróni-t-metoxj-2-naftil)-propionamid /d,d + l,d/ A cím szerinti vegyületet a 7. példában leírt módon eljárva, és 119 g (0,37 mól) d)-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftiJ) -propionsav-metil-észterbőí kiindulva állítjuk elő. Ily módon 130 g (hozam: 92,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 4. példában leírt módon előállított termékével. Op.: 143-147°C. 10. példa N-/d-2-(l 4iidroxi)-butil/ -d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid /d.d/ 30 g (0,10 mól), az 1., 6. vagy 7. példában leírt módon előállított N-/d-2-(l-lüdroxi)-butil/ -d)-2-(6- metoxi-2-naftil)-propionamidot 250 ml toluolban szuszpendálunk, a szuszpenziót az oldószer forrpontjára melegítjük, és mindaddig ezen a hőmérsékleten tartjuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatról ledesztillálunk 100 ml toluolt, majd az oldatot fokozatosan lehűtjük, és ennek során, körülbelül 85°C hőmérsékleten a cím szerinti vegyület elkezd kikristályosodni. A hűtést további 40 percen át folytatjuk, és 60°C hőmérsékleten a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,5 ml 30 vegyes százalékos metanolos nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet 6 órán át 60°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegy hőmérsékletét 1 óra alatt 52°C-ra csökkentjük, majd a szuszpenziót 14 órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet gyorsan 45°C hőmérsékletre hűtjük, és 6 órán át állni hagyjuk. A szilárd részeket kiszűrjük és 60 ml toluollal mossuk, ily módon 26 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint kis mennyiségű l.d-izomert tartalmaz. Hozam: 86,7%, a kiindulási, diasztereoizomer-pár formájában levő amidra számítva. 15 g így kapott terméket 150 ml toluolból átkristályosítunk, ily módon 13,35 g (hozam: 89%) gyakorlatilag tiszta N-/d-2-(lhidroxi)-butil/-d-2- (6-metoxi-2-naftil )-propionamidot kapunk, op.: 144-145°C. /a/E? = - 34° (c = 1% metanol). 11. példa d-2-(6-metoxí-2-naftil)-propionsav A 10. példában lein: átkristáyosítás útján kapott N-/d-2-(l -hidroxi)-butíl/- d-2)6-metoxi-2-naftil)-propionamid teljes mennyiségét 70 ml 6 normál, vizes sósavban szuszpendáljuk, és az elegyet 45 percig forraljuk. Utána hozzáadunk 70 ml vizet, és 50°C hőmérsékletre hűtjük. A kivált sziláid anyagot kiszűrjük és 50°C hőmérsékletű vízzel mossuk. Ily módon 10,20 g (hozam: 94',') cím szerinti vegyületet kapunk. /a/£)0 = +65,3 C ( c= 1%, kloroform), megfelel az 1973 évi Brit Gyógyszerköny 1978. évi kiegészítésében megadott adatnak. 12. példa N-/d-2-( l-hidroxi)-butil/ -d-2-(6-nietoxi-2-naftil)-propionamid /d,d/ A 10. példában leírt módon járunk el, és így 27 g (hozam a kiindulási, diasztereoi omer-pár formájában levő amidra számítva: 90%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint kis mennyiségű l,d-diasztereoizomert is tartalmaz. Ezt a 27 g terméket 250 ml, 1 ml ecetsavat tartalmazó toluolból átkristályosítjuk, ily módon 24,2 g tiszta N-/d-2-(l-hidroxi)-butil/ -d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk, amelynek jellemző adatai azomosak a 10. példában leírt módon előállított termékével. A d,d-diasztereoizomert all. példában leírt módon hidrolízáljuk el, és ily módon 94%-os hozammal kapjuk a d-2^6-metoxi-2-nciftil)-propionsavat. /a/K0 = +64,5d (c = 1%' kloroform), szintén megfelel az 1973. évi Brit Gyógyszerköny 1978. évi kiegészítésében megadott adatnak. 13. példa N-/d-2-(l -hidroxi)-butil/ -d-2-(6-metoxi-2-naftíl)-propionamid /d.d/ 150 g (0,5 mól) N-/d-2-(l-hidroxi)-butil/ -d)-2-(6- metoxi-2-naftil)-priponamidot forralás közben feloldunk 1000 ml toluolban. Az elegyről ledesztillálunk 250 ml oldószert, majd a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában lassan 85°C hőmérsékletre hűtjük, 0,5 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel beoltjuk, majd 1 óra altt tovább hűtjük 70 C hőmérsékletig. Ezután hozzáadunk 7,5 ml 30 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát oldatot, az elegyet 4 órán át 70° C hőmérsékleten tartjuk, utána 1 óra alatt 60°C hőmérsékletre hűtjük, majd éjszakán át ezen a hőmérsékleten illni hagyjuk. Utána a reakcióelegyhez hozzáadunk 5 ml ecetsavat, 105°C hőmérsékletre melegítjük és végül 3 óra alatt 45°C hőmérsékletre hú'tjük. Az így kapott kristályos, szilárd anyagot a 10. vagy 12. példában leírt módon különítjük el. Ily módon 132 g (hozam a kiindulási, diasztereoízonier-pár formájában levő amidra számítva: 88%) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemző 196.582 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 7
