196582. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás optikailag aktív alfa-naftil-propionsavak racém keverékeinek szétválasztására
1 2 kapjuk. Ha figyelembevesszük, hogy a rezolválást követő iíi) lépésben /az A-reakcióvázlat c lépése/ elvégzett hidrolízis hozama mindig magasabb, mint 90%, akkor ebből az következik, hogy a jelen találmány szerinti eljárás egy új és hasznos módszer az optikailag aktív a-naftil-propionsavak előállítására. A (VI) általános képletéi végtermékek előállítására úgy járunk el, hogy ii) lépésben leírt módon előállított, kiválasztott (V) általános képletű tiszta diasztereoizomer amidot savas körülmények között, például tömény vagy híg ásványi savak segítségével elhidrolizáljuk, és szükség esetén az így kapott terméket tovább tisztítjuk, hogy ezáltal a kívánt végterméket a lehető legtisztább állapotban kapjuk. Ez a tisztítási művelet azonban egyáltalán nem befolyásolja e reakciólépés hozamát. Ha olyan (VI) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R2 jelentése halogénatom, akkor e csoportot katalitikusán lehasíthatjuk és hidrogénatommal helyettesíthetjük. E célra alkalmazhatjuk például a 4 423 244 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett hidrogénezési eljárást. Azt találtuk továbbá, hogy ha az említett csoportot a (IV) általános képletű, diasztereoizomer-pár formájában levő amidokról hasítjuk le, akkor ezzel egyidejűleg egy frakciónak kristályosodás játszódhat le, és így a végtermék lehet a kiindulási, diasztereoizomer-pár formájában levő amid egyik olyan, tiszta díasztereoízomerje, ahol R2 jelentése hidrogénatom. A szakemberek előtt ismeretesek további olyan módszerek, amelyekkel a halogénatomot hidrogénatomra cserélhetjük. E csoportot a fentiekben ismertetett reakciósor bármely szakaszában lehasíthatjuk, bármely, erre alkalmas reakcióval, és ezek nem befolyásolják az eljárás végeredményét. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. Az optikai forgatóképességet egy Perkin Elmer 241 típusú készüléken határozzuk meg. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket az irodalomban leírt módszerekkel állítjuk elő. A (FII) általános képletű, optikailag aktív 0-aminoalkoholok a kereskedelemben beszerezhető termékek, vagy pedig az irodalomban leírt, önmagában ismert naódszerekkel előállíthatok. 1. példa N-/d-2-(l-hidroxi)-butil/ -dj-2- (6-metoxi-2-naftil)propionamid /d,d * !,d/ 164 ml (1,74 mól) d-2-amino-l-butanol 1000 ml díklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 203 g (0,815 mól) dJ-2- (6-metoxí-2-naftil)-propíonsav-k]orid 500 ml díklór-metánnal készült oldatát. Negyedóra múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 1000 ml vizet, és 6 normál, vizes sósavval pH = 2-re savanyítjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és az így kapott olajos maradékhoz 500 ml tetraklór-etilént adunk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, ily módon 213,9 g(hozam: 87) cím szerinti vegyületet kapunk. let.m = -32,5° (c = 1%, metanol), op.: 105-126,5°C. 2. példa N-/l-2-(l -hidroxi)-butil/ -dJ-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid /d J ♦ ]J/ 73,8 ml (0,78 mól) 1-2-amino-l -butanol és 108,7 ml (0,78 mól) trietil-amin 500 ml díklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 200 g (0,803 mól) d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-klorid 500 ml diklór-metánnal készült oldatát. Félóra múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 100 ml vizet, ennek hatására szilárd anyag kezd kiválni az elegyből. Ezt a szilárd anyagot enyhe melegítéssel feloldjuk, majd az oldatot lehűtjük, a szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 205,4 g (hozam: 85%) cím szerinti vegyületet kapunk, /a/j-f = +31,2° (c = 1% metanol). Op.:l02-125°C. 3. példa N-/Í-2-(l -hidroxi)-butil/-dJI-2- (6-metoxí-2-naftil)-propionamid /d) * 1)/ 10 g (0,041 mól) d) 2-(6-nietoxi-2-naftil)-propionsav-metil-észter és 10 ml (0^212 mól) I-2-amino-lbutanol elegyét 8 órán át 130X hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában tartjuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 100 ml vizet, és az oldat pH-ját 6 normál, vizes sósavval 2-re állítjuk. Az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és tetraklór-etilénből átkristályosítjuk. Hozam: 10,7 g (86,8%). /a/K° =+31,2° (c= 1%, metanol). Op.: 102 Í25°C. 4. példa N-/d-2-( 1 -hidroxi)-butil/ -dJ-2-(5-bróm-6-metoxi-2- naftil)-propionamid /d,d +1 d/ 154,6 g (0,471 mól) dj-2-(5-bróm-6-metoxi-2- naftil)-propionsav-kloridot feloldunk 500 ml diklórmetánban, és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten, lassan hozzácsepegtetjük 47,2 ml (0,50 mól) d-2-amino-l -butahol és 104 ml (0,74 mól) trietilamin 500 ml diklór-metánnal készült oldatához. Negyedóra múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 1000 ml vizet, és az elegy pH-ját 6 normál, vizes sósavval 2-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel, majd diklór-metánnal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 163,6 g (hozam: 91,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, /a/k" = —25,5° (c =1%, metanol). Op.: 143- 147°C. 5. példa N-A-2-( 1 -hidroxi)-butil/ -dj-7%5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamíd /d,l + 1J/ 48,2 g (0,105 mól) d j-2-(5-bróm-t-metoxi-2-nafti]) -propionsav- (3-bróm-2,2-dimetil-propil)-észtert 75 ml (0,795 mól) 1-2-amino-l-butanolban szuszpendálunk, és a reakcióelegyet 16 órán át 130°C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában tartjuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 200 ml diklór-metánt, és 400 ml vizet, majd az elegy pH-ját 6 normál, vizes sósavval 2-re állítjuk. Az: így kapott szuszpenziót 10°C hőmérsékletre hűtjük, a szilárd részeket kiszűrjük, vízzel, majd díklór-metánnal mossuk, és végül etil-acetátból átkristályosítjuk, ily módon 34 g (hozam: 85%) cím szerinti vegyületet kapunk. ,'a/k° =+25,4° (c = 1% metanol). Op.: 143-146°C. 6. példa N-/d-2-(l -hidroxi)-butil/ -dj-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid /d,d + l,d/ 90 g (0,37 mól) dj-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil-észter és 360 ml vízmentes toluol elegyét félórán át forraljuk, és eközben 45 ml oldószert ledesztillálunk. Utána az elegyet 90°C hőmérsékletre bűtjük, hozzáadunk 45 ml (0,47 mól) d-2-maino-l-196.582 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
