196582. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás optikailag aktív alfa-naftil-propionsavak racém keverékeinek szétválasztására
1 2 oldószerként egy aromás szén-hidrogént, például toluolt használunk, akkor a bázikus reagenst körülbelül 75°C és körülbelül 50°C közötti hőmérsékleten adjuk az elegyhez. Alkalmas erős bázisok például az ammónium-hidroxid, az alkálifémek rövidszénláncú alkoholátjai, mint például a nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-metilát, nátrium-izopropilát, kálium-tercierbutilát és más, hasonlók, továbbá az alkálifémek és alkáli-földfémek hidridjei, például a nátrium-hidrid, kálium-hídrid, magnézium-hidrid és a kalcium-hidríd, ezenkívül az alkálifémek és alkáli-földfémek amidjai, például a nátrium-amid, kálium-amid, kalcium-amid és ezek analógjai. A bázikus katalizátor mennyisége igen széles határok között változhat. Előnyösen a rezolválni kívánt, (IV) általános képletű, diasztereoizomer-pár formájában levő amidokra számítva körülbelül 3 mól% és körülbelül 10 mól% közötti mennyiségű bázist használunk. E bázisokat előnyösen semleges gáz atmoszférában, például nitrogén atmoszférában adjuk hozzá a reakcióelegyhez. Amint ezt a fentiekben említettük, a reakcióelegyet a katalizátor hozzáadása után bizonyos ideig (körülbelül 6—30 órán át) egy előre meghatározott hőmérsékleten tartjuk, és ezalatt az amid kívánt, tiszta diasztereoizomerjének legnagyobb része kikristályosodik az elegyből, A reakcióelegyet fokozatosan tovább hűtve a kívánt végtermék kristályosodását teljessé tesszük, majd a terméket kiszűrjük. A végső hőmérsékletet célszerűen körülbelül 45 C és körülbelül szobahőmérséklet között, vagy ez alatt választjuk meg. Azt találtuk, hogy az amid kívánt, tiszta diasztereoizomerje frakcionáít kiválásának elősegítése érdekében a reakcióelegyet ugyanezen kristályos amid kis mennyiségével beolthatjuk. A jelen találmány szerinti eljárás kivitelezése során a reakcióelegyet beolthatjuk a bázikus katalizátor hozzáadása előtt vagy utána is. A fentiekben leírt szétválasztási módszerrel kapott, d,d vagy l,d vagy dj vagy 1) diasztereoizomer amidokat szükség esetén az adott esetben jelenlevő szennyezések eltávolítása céljából megtisztíthatjuk. Ezt a tisztítást úgy végezhetjük, hogy a terméket egy alkalmas oldószerből, például a szétválasztási eljáráshoz használt valamely oldószerből átkristályosítjuk, és ehhez az oldószerhez hozzáadhatjuk valamely gyengén savas reagens, például ecetsav kis mennyiségét. Kívánt esetben ezt a tisztítást elvégezhetjük az előtt, hogy a reakcióelegyet a fentiekben említett végső hőmérsékletre állítanánk be. Ebből a célból a gyengén savas reagens hozzáadása után a reakcióelegyet mindaddig melegítjük, míg a szilárd részek tökéletesen fel nem oldódnak majd ezután az elegyet az alkalmas végső hőmérsékletre hűtve az amid kívánt diasztereoizomeije gyakorlatilag tiszta állapotban kristályosodik ki. A jelen eljárásban kapott tiszta diasztereoizomer amid hozama kivételesen magas. E hozam ténylegesen sohasem alacsonyabb mint 70%, mégpedig a kiindulási diasztereoizomerek keverékére számítva, nem pedig a keverékben jelenlevő tiszta diasztereoizomer amidra számítva. Más szóval, ha egy mólnyi mennyiségű, diasztereoizomer-pár formájában levő amidot, tehát a /d,d ♦ l,d/ vagy /dj + 14/ diasztereoizomer-keveréket rezolváljuk, akkor a tiszta diasztereoizomert nem a maximálisan várható mennyiségben, vagyis 0,5 mólnyi mennyiségben, hanem legalább 0,7 mólnyi menynyiségben kapjuk. Az a tény, hogy az a-naftil-propionsavaknak dvagy 1-0-amino-alkoholokkal képzett amidjai lényegében racém elegyeit frakcionáít kristályosítás útján rezolválni lehet, teljesen új megfigyelés. A 75 12107 s számú közzétett holland szabadalmi bejelentés leírja a racém a-naftil-propionsavak bizonyos amidjait, és azt is megadja, hogy ezeket a megfelelő optikai antipódokká lehet rezolválni. Eltekintve attól, hogy e bejelentés nem ír le például amino-alkoholokkal képzett amidokat, e rezolválást elméletileg (erre sincs leírva konkrét példa) teljesen más módszerekkel lehetne elvégezni, például enzimatikus úton, vagy optikailag aktív szerves bázisokkal, például cinkonidinnel diasztereoizomer sókat lehetne képezni, majd ezeket a sókat frakcionálva lehetne kristályosítani. Az 56 095149 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben leírják, hogy kísérletet tettek a dj-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak a megfelelő optikai antipódokra való szétválasztására oly módon, hogy egy optikailag aktív 0-aminoetanol-származékkal képzett megfelelő amidot kromatográfiás úton választották szét. E módszer azonban teljesen eltér a jelen találmány szerinti eljárástól, és a szakember számára meglehetősen körülményesnek tűnik, tekintettel az ipari méretekben végzett kromatográfiás eljárás nagy költségére, időigényére és téifogatigényére. E bejelentésben ténylegesen nem adnak meg konkrét példákat arra nézve, hogyan hajtják végre ezt a kromatográfiás módszerrel végzett rezolválást. A fentieken kívül arra is rá kell mutatnunk, hogy ha a jelen találmány szerinti rezolválási eljárást erősen bázikus reagensek jelenlétében végezzük, akkor a kívánt, optikailag aktív (VI) általános képletű a-naftilpropíonsavak előállításához használt utolsó köztiterméket lényegesen magasabb hozammal kapjuk, mint a szakirodalomban leírt klasszikus rezolválási eljárások során. E korábbi eljárásokban, amelyek mind egy optikailag aktív szerves bázissal képzett, diasztereoizomer-pár formájában levő só előállításán alapulnak, ténylegesen nem lehetett a kívánt tiszta diasztereoizomer sót a rezolválni kívánt, diasztereoizomer-pár formájában levő só teljes mennyiségére számított 50%nál magasabb hozammal előállítani. Amint ez a fentiekben említettük, a találmány szerinti eljárás ii) lépését, vagyis a rezolválást célszerűen úgy is elvégezhetjük, hogy az i) lépésben előállított (IV) általános képletű, diasztereoizopier-pár formájában levő amidot nem különítjük el. Így, a kívánt tiszta diasztereoizomer amidot kivételesen magas hozammal állíthatjuk elő, oly módon is, hogy a (II) általános képletű racém kiindulási vegyületet a fentiekben említett bázikus reagensnek a (II) általános képletű vegyületre számított körülbelül 3 mól% és körülbelül 15 mól% közötti mennyisége jelenlétében reagáltatjuk1 az optikailag aktív d- vagy 1-jl-amino-alkoholíal, és az amidálást, majd a rezolválást a fentiekben leírt módon végezzük el. Egy jellemző, de nem kizárólagos példában, ahol a kiindulási (II) általános képletű vegyületben R3 jelentése 1—8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, Rj jelentése metilcsoport, és Ra jelentése hidrogénatom, továbbá az optikailag aktív d- vagy 1- í?-amino-alkohol d 2-amino-l-butanol és a bázikus katalizátor egy alkálifém-alkoholát, a diasztereoizomer amidot, mégpedig az N-/d-2-(l hidroxi)-butil/- d-2-(6- metoxi-2-naftil)-propion-amidot a kiindulási racém vegyületre számítva 80%-nál magasabb hozammal 196.582 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
