196582. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás optikailag aktív alfa-naftil-propionsavak racém keverékeinek szétválasztására
1 2 50° C hőmérséklet között elvégezhetjük. Ha a kiindulási anyagként egy (II) általános képletű, ahol R3 jelentése halogénatom, a-naftil-propionsav-halogenidet választunk, akkor a reakció során felszabaduló savat egy szerves bázissal köthetjük meg. Ez a szerves bázis lehet maga az előre kiválasztott, optikailag aktív d- vagy I-(3-a mino-alkohol, vagy pedig egy tercier szerves bázis, például tri-(l—4 szénatomot tartalmazó alkil)-amin, piridin, valamely pikolin és más, hasonlók. E reakciólépés hozama minden esetben gyakorlatilag kvantitatív és sohasem alacsonyabb mint 90%. A reakció során egy diasztereoizomer-pár formájában levő (IV) általános képletű, ahol Rí, R2 és R* jelentése a fenti, amid keletkezik, amely a /d,d + l,d/ pár vagy a Id} + 1,1/ pár lehet, attól függően, hogy az optikailag aktív 0-amino-alkohol d- vagy 1-izomerjét választottuk a reakcióhoz. Az így diasztereozimer-pár formájában kapott amidot kívánt esetben elkülöníthetjük és jellemezhetjük, vagy pedig közvetlenül felhasználhatjuk arra, hogy az A-reakcióvázlattal szemléltetett b) lépésben az amid tiszta diasztereoízomerjeire válasszuk szét. A találmány szerinti eljárás ii) lépésének egyik előnyös kivitelezési változata szerint a reakciót úgy végezzük, hogy a kiválasztott (IV) általános képletű, diasztereoizomer-pár formájában levő amidot valamely oldószerben vagy oldószer elegyben oldjuk vagy szuszpendáljuk, az elegyet egy előre meghatározott hőmérsékletre melegítjük, majd az így kapott oldatot fokozatosan lehűtjük. Ekkor a két diasztereoizomer közül a kevésbé oldható diasztereoizomer kiválik az elegyből. E célra jó eredménnyel használhatunk többféle oldószert vagy oldószer elegyet, például ugyanazt a közeget, amelyben a fentiekben leírt amidálási műveletet elvégeztük. További alkalmas oldószerek, amelyek tökéletesen kielégítő eredménnyel használhatók, a poláros oldószerek, például a rövidszénláncú alifás ketonok és a rövidszénláncú alifás sava N,N-di-(rövidszénláncú alkil) amidjai. Ilyen oldószerek például az aceton-metil-etil-keton, metil-izopropil-keton, dietilketon, metil-izobutil-keton, dímetil-formamid, dietilformamid, dimetil-acetamid és analógjai, amelyeket önmagukban vagy vízzel készült, különböző térfogatarányú elegyeik formájában használhatunk. Az oldószer vagy oldószer elegy megválasztása nem döntő jelentőségű, de arezolválni kívánt (II) általános képletű vegyület jellege befolyásolhatja. Általában olyan oldószer vagy oldószert elegyet választunk, amelyben a diasztereoizomer ami dók oldhatósága egymástól a lehető legnagyobb mértékben eltér. A rezolválási lépést elvégezhetjük például oly módon, hogy a kiválasztott (IV) általános képletű, diasztereoizomer-pár formájában levő amidot valamely oldószerben vagy oldószer elegyben szuszpendáljuk. Oldószerként vagy oldószer elegyként célszerűen egy aromás szén-hidrogént, például benzolt, toluolt, valamely xilolt vagy nitro-benzolt, egy rövidszénláncú alifás ketont, egy rövidszénláncú alifás sav (önmagában vagy vízzel készült elegye formájában alkalmazott) N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-amidját továbbá etilén-glikolt vagy propilén-glikolt, vagy pedig ezek megfelelő mono- vagy di-(l~2 szénatomot tartalmazó alkil)-étereit használjuk. A reakciőelegyet ezután mindaddig melegítjük, míg a szilárd részek majdnem teljesen feloldódnak, és az így kapott elegyet ezután fokozatosan lehűtjük. Az amid kívánt, tiszta diasztereoizomeije frakcionált kristályosodásának elősegítése érdekében a reakciőelegyet egy előre meghatározott hőmérsékleten az amid kívánt, kristályos diasztereoziomerjének kis mennyiségével beolthatjuk. A beoltás hőmérsékletét az alkalmazott oldószer vagy oldószer elegy jellege befolyásolhatja. Például, ha oldószerként egy aromás szén-hidrogént, például toluolt használunk, akkor az elegyetkörülbelül 85—80°C hőmérsékleten olthatjuk be. Ha viszont az oldószer elegy egy rövidszénláncú alifás keton, például aceton, vagy egy rövidszénláncú alifás sav N,N-dí-(rövidszénláncú alkil)-amidja, például diihetil-formamid, vízzel készült elegye, akkor a reakciőelegyet körülbelül 35- 30°C hőmérsékleten olthatjuk be. A beoltást általában akkor végezzük, amikor a kívánt csapadék elkezd kiválni az elegyből. A reakciőelegyet célszerűen egy bizonyos ideig (körülbelül 1 óra és körülbelül 3 óra közötti ideig) a beoltás hőmérsékletén tarthatjuk, majd fokozatosan lehűtjük, egészen addig, míg az amid kívánt tiszta diasztereoizomerje teljesen ki nem válik. A végső hőmérséklet az alkalmazott oldószertől vagy oldószer elegytől függően körülbelül 40°C és körülbelül szobahőmérséklet között, vagy ez alatt van. A diasztereoizomerek szétválasztását általában körülbelül 3 óra és körülbelül 6 óra közötti időtartam alatt végezzük el. Az amid így kivált diasztereoizomeijét gyakorlatilag tiszta, kristályos formában kapjuk. Amint ezt az A-reakcióvázlat is szemlélteti, ez az amid négy diasztereoizomer közül az egyik lehet, mégpedig a d,d, l,d, dj vagy IJ diasztereoizomer. E jelölésekben az első betű az a-naftil-priponsavból származó részre, a második betű pedig az amino-alkoholból származó részre utal. Az amid így kapott, kívánt díasztereoizomerjének hozama tökéletesen kielégítő, az amid diasztereoizomeijeinek keverékeire számítva a hozam általában magasabb mint 40%, illetve a keverékben jelenlévő tiszta diasztereolzomerre számítva magasabb, mint 80%. A találmány szerinti eljárás ii) lépésének az A-reakcióvázlat lépése egyik előnyös kivitelezési változata szerint a rezolválást úgy végezzük, hogy a kiválasztott (IV) általános képletű /d,d + l,d/ vagy /dj + 1)/ diasztereoizomer-pár formájában levő amidot feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy alkalmas oldószerben vagy oldószer elegyben, például valamely, a fentiekben megadott aromás szén-hidrogénben, egy halogénezett 1-4 szénatomot tartalmazó szén-hidrogénben, 1-6 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkanolban, tetrahidro-furánban, dihidro-p.íránban, tetrahidro-piránban vagy ezek analógjaiban vagy ezek elegyeiben. Az így kapott oldatot vagy szuszpenziót ezután felmelegítjük, előnyösen az alkalmazott közeg forrpontjáig, és ha szuszpenzióból indulíunk ki, akkor a felmelegítés során a szilárd részek majdnem teljesen feloldódnak. Az így kapott reakciőelegyet fokozatosan lehűtjük, az előre meghatározott hőmérsékletre, hozzáadjuk egy erősen bázikus reagens katalitikus mennyiségét, és ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 6-30 órán át. Ez a hőmérséklet-érték nem döntő jelentőségű, és lényegében az alkalmazott oldószertől vagy oldószer elegytől függ. Például (de nem kizárólag), ha 196.582 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
