196582. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás optikailag aktív alfa-naftil-propionsavak racém keverékeinek szétválasztására
1 2 Az irodalomból ismeretes, hogy az a-naftil-propionsavaknak biológiai hatásaik vannak. A naftilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetriás szénatom révén e vegyületek racém keverékek vagy a megfelelő, optikailag aktív d- vagy 1-izomerek formájában lehetnek. Kitűnő gyulladásgátló hatása miatt különösen fontos azon (I) általános képletű vegyület d-izomerje, ahol Rí jelentése metilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, vagyis a d-2-(6-metoxi-2-naftü)-propionsav. E vegyületet, amelynek nemzetközileg ismert neve: Naproxen, először a 3 904 682 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismertette. Az irodalomban, beleértve a szabadalmi irodalmat is, számos módszert írtak le e vegyület előállítására. E módszerek során általában a d j-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat vagy az előállításához felhasználható köztitermékét állítják elő, majd ezt optikailag aktív szerves bázisok, például cinkonidin, dehidro-abietilamin, N-metil-D-glükóz-amin vagy általában N-alkil- D-glükóz-aminok alkalmazásával, sóképzés útján a tiszta optikai antipódokra választják szét (lásd például a 2 035 846 számú közzétett francia szabadalmi bejelentést, és a 3 683 015, 4 246 164,4 246 193 és 4 423 244 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokat). Valamennyi ilyen rezolválási (az optikai izomerek szétválasztására szolgáló módszernek vannak kisebb vagy nagyobb nehézségei. Például gyakran több átkristályosítást kell elvégezni ahhoz, hogy a kívánt izomer sóját tiszta állapotban lehessen előállítani. Ezenkívül e módszerek alkalmazhatóságát nagymértékben befolyásolja a rezolválni kívánt anyag tisztasága. E nehézségek kiküszöbölése céljából kísérleteket végeztek a Naproxen és általában az optikailag aktív a-naftil -propionsavak sztereospecifikus előállítására (lásd a 81993 és 110 671 számú közzétett európai szabadalmi bejelentéseket). Az ennek során kidolgozott eljárások azonban tapasztalataink szerint sok problémát vetnek fel, például Grignard-reagenseket kell alkalmazni, és emellett a konfiguráció inverziója is bekövetkezhet. Ezért az optikailag aktív a-naftil-rpopionsavak előállítása során továbbra is szükség van egy olyan módszerre, amelynek segítségével az optikai izomereket megbízható módon és gazdaságosan szét lehet választani. A jelen találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű a-naftil-propionsavak lényegében racém keverékeinek rezolválására (tiszta optikai izomerekre való szétválasztására). Az említett eljárás röviden abban áll, hogy valamely (II) általános képletű a-naftil-propionsav lényegében racém keverékét egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol e vegyület egy optkailag aktív d- vagy 1^3-amino-alkohol, reagáltatunk, és ennek során egy diasztereoizomer-pár formájában levő (IV) általános képletű amid keletkezik. E diasztereoizomer-pár formájában levő amidot ezután, adott esetben egy bázikus katalizátor jelenlétében, valamely alkalmas oldószerből való frakcionált kristályosítás útján az amid megfelelő tiszta diasztereoizomerjeire választják szét, és végül a kívánt, optikailag aktív anaftil-propionsav amidjának így kapott tiszta diasztereoizomeijét savas körülmények között elhidrolizáljuk A jelen találmány tárgyát képező eljárást az A-reakcióvázlattal szemléltetjük. A fentiekben említett, és az A-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben /(I), (II), (III), (IV), (V) és (VI)/ Rj jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom, R3 jelentése hldroxilcsoport, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, halogénatommal és/ vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó alifás aciloxi-csoport, benzoiloxicsoport, helyetr tesített benzoiloxicsoport, szulfoniloxicsoport, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-szulfoniloxi-csoport, benzol-szulfoniloxi-csoport, 4-metil-benzol-szulfoniloxicsoport, halogénatom vagy 2-imidazolil-karboniloxicsoport, és R4 jelentése egy primer vagy szekunder alkoholból leszármaztatható csoport, amely az aminocsQporttal együtt egy op tikailag aktív d- vagy 1-0-amino-alkoholt képez, és jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, primer hidroxilcsoporttal helyettesített, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, merkapto-metil-csoport, metil-merkapto-etil-csoport, fenílcsoport, hidroxi-fenil-csoport, fenil-metil-csoport, hídroxi-fenil-metil-csoport, naftilcsoport, indolil-csoport vagy imidazolilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, hidroxi-fenil-csoport, dihidroxi-fenil-csoport vagy (4-hidroxi-3-metoxi)-fenil-csoport. A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a (IV) és (V) általános képletű ami dók diasztereoizomerjei esetében a „d,d”, ,J,d”, „d,l” és az ,))” jelölésekben az első betű az a-naftil-propionsavból származó részre, míg a második betű az amino-alkoholból származó részre vonatkozik. A jelen leírásban az „1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” és az „1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezések 1-4.illetve 1-6szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat jelentenek, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, tercier-butil-, szekunder-butil-, n-pentil- vagy n-hexil-csoportot, valamint ezek helyzeti izomeijeit. Az „1—8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat jelent, ilyenek például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, tercier-butoxi-, npentil-oxi-, n-pentil-xoi-, izopentil-oxi-, n-hexil-oxi-, 4-metil-hexil-oxi-vagy 2-etil-butoxi-, 2-metil-2-izopropil-propoxi- és a 2-metiI-2-butil-propoxi-csoport. A „2-6 szénatomot tartalmazó lalfás aciloxicsoport” kifejezés lényegében acetoxi-, propionil-oxi-, butiriloxi-, izobutiril-oxi-, n-pentanoil-oxi-, pivaloil-oxivagy n-hexanoil-oxi-csoportot jelent. A ,halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelöl. A .helyettesített benzoiloxicsoport” kifejezés például 2-, 3- vagy 4-klór-benzoiloxi-csoportot, 2-, 3- vagy 4-metil-benzoiloxi-csoportot, 2-, 3- vagy 4-mptoxi-benzoiloxi-csoportot, vagy pedig 3,4,5-trimetoxibenzoiloxi-csoportot jelent. Kiindulási anyagként előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol Rj jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és R3 jelentése hldroxilcsoport, 1—8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1—8 szénatomot tartalmazó alkoxicso-196.582 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
