196556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás megnövelt hatású és terápiás indexű kokcidiosztatikus készítmények előállítására, valamint kokcidiosztatikumok hatásának fokozására és terápiás indexének a növelésére
1 2 A találmány tárgyát megnövelt hatású és terápiás indexű kokcidiosztatikuk készítmények előállítására, valamint kokcidiosztatikumok hatásának fokozására és terápiás indexének a növelésére irányuló eljárás képezi. A kokcidiózis főleg háziállatokon, különösen baromfi-, és nyúltenyésztő telepeken fellépő, kokcidiumok (Eimeria fajok) által előidézett fertőzés, amelynek során a kórokozók fejlődésük endogén fázisában behatolnak a különböző bélszakaszok hámsejtjeibe és a bélnyálkahártyán sérüléseket okoznak. A kokcidiózist először különféle, szintetikus úton előállított vegyületekkel kezelték, ezekkel szemben azonban hamarosan rezisztencia lépett fel, ezért új hatóanyagokra lett szükség. Ilyen új hatóanyagok a poliéter-típusú karboxilcsoportot tartalmazó ionofer antibiotikumok, amelyeket főleg Streptomyces törzsek fermentációjával állítanak elő. A gyakorlatban is bevált például a monenzin (V képletű vegyület, a szalinomicin (IV képletű vegyület) és a narazin (III képletű vegyület). Ezek az antibiotikumok a kokcidiumok fejlődési ciklusában a gazdasejtet megtámadó sporozoitákra és merozoitákra hatnak és ott is hatásosak, ahol a szintetikus úton előállított gyógyszerekkel szemben rezisztencia alakult ki. Hátrányuk azonban, hogy drágák, kedvezőtlen a terápiás indexük, azaz kicsi a különbség a hatékony és a toxikus adag között, alacsony az LD50-értékük és sok, más célra használatos gyógyszerrel (így például tiamulinnal, troleandomicinnel, oxikinolinnal) összeférhetetlenek. Használatuk időpontjától terjedőben van a senyvesség (malabsorption), amelynek pontos okát nem ismerik, de miután a vírusfertőzés valószínűségét gyakorlatilag kizárták, feltételezik, hogy kedvezőtlen terápiás indexük, alacsony LD50-értékük egyik jelentős tényezője a gazdaságilag kedvezőtlen hatásnak. A találmány feladata kedvező terápiás indexű kokcidiosztatikus készítmények kidolgozása. A találmány alapja az a felismerés, hogy ha az ismert poliéter-típusú, karboxilcsoportot tartalmazó, ionofor antibiotikumokat bizonyos 1,2-dihidrokino* lin-származékokkal kombináljuk, az antibiotikumok hatása és terápiás indexe nem várt módon megnő, ezért mennyiségük — változatlan hatás mellett — jelentős mértékben csökkenthető. A megnövelt színergetikus hatás miatt várható lett volna, hogy a fenti antibiotikumok csökkent koncentrációnál is inkompatibilisek a már említett tiamulinnal, troleandomicinnel, oxikinolinnal stb. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a szalinomicin koncentrációt 20 ppm-re vagy ez alá, a monenzin koncentrációt 30 ppm-re vagy ez alá, a narazin koncentrációt szintén 30 ppmre vagy ez alá csökkentjük, a — célszerűen 90-120 ppm mennyiségű - (I) képletű vegyület jelenlétében megszűnik a tiamulinnal, troleandomicinnel, oxikinolinnal és hasonló antibiotikummal való inkompatibilitás, ami nemcsak súlydepresszióban, hanem megnövekedett mortalitásban (ami a 10%-ot is elérheti) nyilvánul meg. Az említett antibiotikumok közül különösen értékes a tiamulin. Ez a pleurotiamulin félszintetikus származéka^ amelyet egyes Basidiomyces törzsek termelnek és általában hidrogén-fumarátja alakjában kerül forgalomba. Legfontosabb alkalmazási területe a mycoplazma infekció kezelése és Gram-pozitív baktériumok elpusztítása, valamint a baromfinál fellépő légzési megbetegedések prevenciója és kezelése. A találmány tehát olyan, szintergetikus hatású kokcidiosztatikus készítmények előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely poliéter-típusú, karboxilcsoportot tartalmazó, ionofor antibiotikumot "azaz (IJáltalános képletű vegyületet - a képletben R‘ és R1 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot, rövidszénláncú, előnyösen 1—2 szénatomos alkilcsoportot, hidroxilcsoprotot vagy hidroxi-metilcsoportot képvisel, n1 értéke 2 vagy 3, ml és m’ azonos vagy eltérő és értéke 0,1 vagy 2, X és Y azonos vagy eltérő és értéke 0,3,4 vagy 5 és A hidrogénatomot vagy alkálifématomot jelent, és egy vagy több, (II) általános képletű 1,2-dihidrokinolin-származékot — a képletben R hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot és R’ hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, amely a 6-helyzet kivételével bármelyik helyettesíthető szénatomon helyet foglalhat és n értéke 1,2 vagy 3— tartalmaznak, ahol az antibiotikum és az 1,2-dihidrokinolin tömegaránya célszerűen 2 :1 és 1 :20 közötti A felsorolt 1,2-dihidrokinolin-származékok ismert antioxidánsok. így például a (II) általános képletű 1,2-clihidrokinolin-származékokat a 162 358 számú magyar, valamint az annak megfelelő 2 265 400 számú NSZK-beli és az 1 390 991 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertették, a 6,6’-metilén-bisz (2,2-dimetil-4-metánszulfonsav -1,2-dihidrokinolin)alkálifémsót Cliffe, W. H. írta le a J. Chem. Soc., 1933., 1329. irodalmi helyen, a 2,2-dimetil-4-metánszulíonsav -1,2-dihidrokinolin és sói a 182 010 számú magyar szabadalmi leírásban szerepelnek. A találmány szerinti eljárással előállítható készítményekben jól alkalmazható például az említett 2 265 400 számú NSZK-beli szabadalmi leírás 2. példájában szereplő l,l-(bisz/2’, 2’, 4’-trimetil-r, 2’-dihidrokinol-6’-il/)-etán, amelynek olvadáspont kétlépéses átkristályosítás után 150°C és tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatok tanúsága szerint 99-99,5%. Azt tapasztaltuk, hogy ha a kétlépése.s átkristályosítást elhagyjuk, 128-135°C olvadáspont és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint ugyancsak 95-98%-os tisztaságú, azonban az említett tisztább termékkel hatástanilag teljesen azonos értékű terméket kapunk. Orális beadás esetén ugyanúgy 5 g/testsúly kg-nál magasabb az LD5)-értéke, azaz az akut toxicitása, mint a tisztított terméké, viszont intraperitoneálisan adagolva a 95- 98% os tisztaságú terméknek valamivel magasabb az LDS )-értéke, mint az említett 99-99,5%-os tisztaságú terméké. Ez egyrészt műszakilag meglepő, másrészt gazdaságilag rendkívül előnyös, mert az önköltség szignifikáns, azaz több, mint 30%-os csökkenését teszi lehetővé. Á visszamaradó komponenseit tehát sem toxic itás szempontjából nem zavarók, sem hatástanllag nem ártalmasak. Az említett NSZK-beli leírás 1. példája szerint előállíthatók nagyobb molekulasúlyú homológok is, így a trimerek és a tetramerek. Ha megvizsgáljuk, ezek a vegyúletek az azonos, karboxilcsoportot tartalmazó, ionofor poliéter antibiotikumok hatását hogyan növelik, akkor azt tapasztaljuk, hogy a legkevésbé hatásos a monomer és a magasabb homológok, így a tri-196.556 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
