196556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás megnövelt hatású és terápiás indexű kokcidiosztatikus készítmények előállítására, valamint kokcidiosztatikumok hatásának fokozására és terápiás indexének a növelésére
1 2 merek és a tetramerek keveréke, ezután következik a 99-99,5%-os tisztaságú monomer és végül ezzel azonos hatású a 95%-os tisztaságú monomer. Ugyanakkor a megfelelő 6,6’-metilidén-származék (az 1 390 991. sz. Nagy-Britanniai szabadalmi leírás 1. példája a monomer és dimer és trimer elegyét, míg a 10. példája a monomert írja le) esetén is a monomer a hatásosabb. Ez azt jelenti, hogy általában minél tisztább, annál hatásosabb a monomer. Annál meglepőbb, hogy a jelen esetben a 95%-os tisztaságú monomer lényegében azonos hatású, mint a csaknem 100%-os termék, ami gazdaságosságok okokból döntő lehet. A poliéter-típusú, karboxilcsoportot tartalmazó ionofor antibotikumok előnyös képviselői a szalinomicin: (aR, 2R, 5S, 6R)-a-etil-6-/(lS,2S,3S,5R) -5- /(2S,5S,7R,9S,10S,12R,15R) 2-/(2R,5R,6S)-5-etil-tetrahidro-5-hidroxi -6-metil-2H-pirán-2-il/ -15-hidroxi-2,10,12-trimetil -1,6,8-trioxadispiro /4.I.5.3./ -pentadec-13-én-9-il/ -2-hidroxi-l ,3-dimetii4-oxoheptil/tetrahidro-5-metil-2H-pirán-2-ecetsav, monenzin 5-/5-{3,5-dimetil-6-hidroxi -6-hidroximetil-2-tetranidropiranil) -3-metil-2-tetrahidrofuril/ -5-etil-2-tetrahidrofuril ] -9-hidroxi-0-metoxi-a, y, 2,8-tetrametil-l ,6- dioxapíro /4.5/-dekán-7-vajsav és narazin: a-etil-6-/5- /2-{5-etiltetrahidro-5-hidroxi-6-metil-2H -pírán-2-il/-15 -hidroxi-2,10,12-trimetil-l,6,8-trioxadispiro /4.I.5.3./ pentadec-13-én-9-il/-2-hidroxi-l ,3-dimetil-4-oxoheptil/ -tetrahidro-3,5-dimetil-2H-pirán-2-ecetsav és azok gyógyászatig elfogadható sói. Amint a fentiekben már említettük a találmány szerinti készítményekben alkalmazott (II) általános képletű 1,2-dilúdrokinolin-származék lehet egységes vegyület, ha n értéke 1, de lehet több komponensű, is, azaz olyan (II) általános képletű vegyületek keveréke, amelyeknek képletében n értéke eltérő. Ezekről a vegyületekről közelebbi felvilágosítást nyújt Nógrádi et al. Pharmazie, 37., H.2. (1982) 126—128. helyen megjelent közleménye. Előnyös (II) általános képletű vegyület a 6,6’-metilén-bisz(2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin). A kombinált készítmények alkalmazása esetén ugyanazon hatás eléréséhez lényegesen kisebb antibiotikum mennyiségre van szükség, mint ?z antibiotikum önmagában történő alkalmazásakor. így például monenzin esetén 100-120 ppm fenti 1,2-dihidrokinolinszármazék hatására 100 ppm helyett elegendő 25—30 ppm mennyiséget, szalinomicin-nátriumsó esetén pedig 60 ppm helyett 12—15 ppm mennyiséget alkalmazni. Ennek következtében csökken az antibiotikum összeférhetetlensége más gyógyszer hatóanyagokkal és a senyvesség valószínűsége, ezenkívül csökken a hizlalás önköltsége is, minthogy a drága antibiotikumból kevesebbre van szükség. A találmány szerinti készítményekben alkalmazott 1,2-dihidrokinolin-származékok LDS0-értéke megfelelő, általában 7 g/kg feletti, ezen túlmenően nem teratogének, nem mutagének és nem karcinogének és az alkalmazott dózis tízszerese sem okozott laborkémiai, szövettani vagy kórszövettani elváltozásokat az egereken, patkányokon, sertéseken és kutyákon végrehajtott krónikus toxicitási vizsgálatokban. Előnyös találmány szerinti készítmények azok, amelyek szallnomicln-nátriumsót, monenzint vagy narazint és 6,6’-etílidén-bisz(2,2,4-trimetil -1,2-dihidrokinolin) monomert vagy polimer keveréket vagy pedig 6,6 ’-metilén-bisz(2,2,4-trimetil-1,2-didihirokinolin)-t tartalmaznak 1:2 — 1 :20 súlyarányban. Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyek a ,szalinomicin-nátriumsó és 6,6’-etilidén-bisz (2,2,4-trimetil-l ,2-dihidrokinolin) monomer vagy polimer vagy pedig 6,6’-metilén-bisz(2,2,4-trimetil-l ,2- dihidrokinolin 1 : 3 — 1 :10 arányú keverékét vagy a monenzin és 6,6’etilidén-bisz(2,2,4-trimetil-l,2-dihidT rokinolin) monomer vagy polimer vagy pedig 6,6’-metilén-bísz(2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin 1:2 — 1:10 arányú keverékét tartalmazzák. A találmány szerinti készítmények az említett két hatóanyagon, azaz az antibiotikumon és az 1,2-dihidrokinolin-származékon kívül a gyógyászati készítmények szokásos segédanyagait tartalmazhatják. A készítmények kiszerelhetek a szokásos takarmánykeverékekkel vagy -premixekkel összekeverve is. Ebben az esetben a takarmánykeverékhez vagy -premixhez nem szükséges más antioxidánst adni, mert az 1,2-dihdirokinoin-származék a készítmény stabilitását is megőrzi. Ez azért előnyös, mert az említett 1,2-dihirokinolin-származékok LD50-értéke jelentősen magasabb, mint az ilyen célra alkalmazott butil-hidroxitoluol és 6-etoxi-2,2,4-trimetil-l ,3-dihidrokinolin (EMQ) LDSo értéke. A találmány tehát olyan, kokcidiózis kezelésére alkalmas takarmányok és takarmánypremixek előállítására is vonatkozik, amelyek a szokásos takarmánykomponenseken vagy premix-komponenseken kívül a fentiekben említett, poliéter-típusú, karboxilcsoportot tartalmazó antibiotikumok és 1,2-dihidrokinolin származékok kombinációját tartalmazzák az ismert takarmánykomponensek vagy premidkomponensek összmennyiségére vonatkoztatva 60—250 ppm, illetve 1250—16 650 ppm mennyiségben. A készítmények elkészítését és szinergetikus hatását az alábbi példákkal szemléltetjük. Az állatkísérletekhez felhasznált 1,2-didhirokinolin -származékot az alábbi módon állítottuk elő. Négynyakú, keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel ellátott 1000 ml-es gömblombikba bemértünk 500 g vizet, 86,5 g (0,5 mól) frissen desztillált 2,2,4-trimetil-l ,2-dihidrokinolint (acetonanilt) és 58 g 33%-os sósavat. Az elegy hőmérsékletét 35—37°C-ra emeltük és lassan hozzácsurgattunk 11 g paraldehidet, majd az elegyet 24 órán át 37°C-on kevertük. Ezután a reakcióelegyhez 120 g xilolt és 70 g 40%-os nátrium -hidroxid-oldatot adtunk, majd 55—60°C-on közel 1 órán át kevertük. Ezután melegen választótölcsérbe öntöttük és elválasztottuk. A szerves fázist vákuumlepárlással tisztítottuk. Először közel 100°C-on, 10 kPa körüli nyomáson a xilolt pároltuk le. Ahogy a mennyisége csökkent, fokozatosan emeltük a hőmérsékletet és csökkentettük a vákuumot. A reagálatlan acetonanilt közel 110—140°C-os párahőmérsékleten és 0,1 —2 kPa nyomáson desztilláltuk le. A desztillációs maradékot közel 90°C-ra hűtöttük és 65 gizopropanólban feloldottuk, melegen szűrtük és hideg helyen (közel 0°C-on) 24 órán keresztül kristályosítottuk. A kristályokat leszűrtük, megszárítottuk, az anyalúgot szárazra pároltuk. így 32,5 g l,l-/bisz-(2’,2’,4’-trimetil-r, 2’-dihidrokinol-6’ il)|etánt (továbbiakban: XAX—M, monomer) (op.: 128 —125°C) és 21j5 g XAX—M keveréket (op.: 55—65° C) kaptunk, amelynek monomer-tartalma 55—60%. (II) általános képletű vegyület, antioxidáns) 196.556 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
