196434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilezett dipeptid származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196434 8 [D. G. Harvey és munkatársai: J. Chem. Soc. 153-159 (1941)1; d) hisztidin és formaldehid reakciójával |M. Cain és munkatársai: Heterocycles 19, 1003-1007 (1982)1; e) R- vagy S-ű-2-tienil-alanin és formaldehid reakciójával a c) szerinti irodalmi előirés szerint. A fenti eljárásoknál a kiindulási vegyületek racém keverékeik, diasztereomer jeik vagy enantiomerjeik formájában lehetnek jelen. Ha racém keverékek vannak jelen, akkor a reakciótermékekböl a sztérikusan egységes formák a szokásos eljárásokkal, így frakciónak kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel feldúsíthatok és tisztán előállíthatok. A fent ismertetett eljárásokkal előállíthatok például a következő vegyületek: N-[N-[ l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-lizil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4(S(-karbonsav N-{N-f l(S)-karboxi-3-fenil-propil]-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4(S)-karbonsav N-{N-| 1 (S )-etoxi-karbonil-3-fenil-propil 1-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-7(S(-karbonsav N-1N-11 (S )-karboxi-3-fenil-propil |-L-lizil}--4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-7(S )-karbonsav N-{N-| l(S)-karboxi-3-fenil-propill-L-lizil}-2,3,4,9- tetrahídro-lH-pí peridot 3,4-blindol-3(S(-karbonsav N-{N-lKS)-karboxi-3-fenil-propin-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidro- lH-imidazo( 4,5-c Ipiridin-6( S)-karbonsav N-{N-[l(S)-karboxi-3-fenil-propil]-L-lizil}--4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-5(S)-karbonsav N-{N-[1 (S )-karboxi-3-fenil-propil]-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-6(S)-karbonsav N-{N-l l(R,S)-karboxi-3-fenil-propil]-L-8zeril}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-7(R,S)-karbonsav N-{N-[ l(R,S)-karboxi-3-fenil-propil]-L-S-benzil-ciszteinil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2--c)piridin-4(R,S)-kar bonsav N-{N-f l(R,S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-0-acetil-szeríl}-4,5,6,7-tetrahidrotieno-(3,2--c)piridin-4(R,S)-kar bonsav N-{N-[l(S)-karboxi-3-fenil-propil]-L-(Nc-gli-cil)-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin--4(R,S)-karbonsav N-[N-[ l(R,S)-karboxi-3-fenil-propil]-L-diami-no-px*opionil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)-piridin-5( R,S i-kar bonsav N-[Nrf:-[l(S)-karboxi-3-fenil-propil]-L-(N£-terc-butil-oxi-karbonil)-lizil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno(3,2-c)piridin-6(S (-karbonsav N-{N‘t-I USJ-karboxi-S-fenil-propill-L-tN^-terc-butil-oxi-karbonil-glicil)-lizil}-4,5,6,7--telrahidrotieno(3,2-c)piridin-6(R,S)-karbonsav N- lfR.SJ-karboxi-S-fenil-propill-L-ÍN^ropjon)—lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotienol 3,2- -c )piridin-6( R,S (-karbonsav N- {N—| l(S)-karboxi-3-fenil-propil!-L-lizil)-4,5,6,7-tetrahidrotienol 3,2-c)piridin-6(R)-karbonsav. Az új (I) általános képletü végtermékek ei’ős, hosszantartó vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ez a hatás azon alapszik, hogy a vegyületek gátolják az angiotenzin I átalakító enzimet, és igy blokkolják az érszúkitö angiotenzik II képződését az angiotenzin I—bői. Ezenkívül az új vegyületek gátlóan hatnak a bradikinin lebontását előidéző kinínáz II enzimre, amely a fenti átalakító enzimmel azonosnak számit. Mivel a bradikinin értégítö hatású, ez a pótlólagos hatás a vérnyomáscsökkentő hatást erősíti. A bradikininnel normál patkányokon előidézett vérnyomáscsökkenést az új vegyületek fokozzék. A találmány szerint előállított vegyületek hatásspektrumok alapján alkalmasak infarktus megelőzésére és a miokardiális oxigénszükséglet gazdaságosabbá tételére. Izolált angiotenzin átalakító enzim gátlófára a következő értékeket kaptuk: Példaszám ICso(M) szerinti vegyüiet 2. 3.5x10-9 4. 1.8x10-» 7. 1.4x10-8 10. 2.9xl0-9 Vérnyomáscsökkentéshez a vegyületek intravénásán, szubkután vagy orálisan adhatók be. Orális beadásnál az egyszeri dózis 2- -200 mg. Intravénás beadásnál vagy egy diuretikum egyidejű alkalmazásánál ez a dózis csökkenthető. Az új vegyületek a fentiek mellett a szívre jelentős védóhatást fejtenek ki, amit az alábbiak szerint határozunk meg. Ismeretes, hogy a miokardiális Ca**-tartalom a mértéke a hipoxiás, illetve a toxikus pirokatechin-amin dózisokkal előidézett szivkárosodásnak [Higgins és munkatársai: Mól. Cell. Cardiol. 10, 427-438 (1984); Nakanishi és munkatársai: Am. J. Physiol. 242, 437-449 (1982); Fleckenstein A., Vorträge der Erlanger Physiol. Tagung 1970. Edit. Keidel, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1971J. A hipoxiás vagy az izoprenalinnal előidézett miokardiális knlriuiufc) vétel gátlása viszont a mértéke a szívre gyakorolt védöhatúsnak kaleiumantngonisták (Fok-kcnsteiíi, lásd fent), kalmodulmhibiloro); (Higgins, lásd fent) és más gyógyszerek, például ßadrenolilikumok [Arndts: Arzneimittelforsch. 25, 1279-1284 <1975)1 állal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
