196434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilezett dipeptid származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196434 10 A szívre gyakorolt védőhatást nem altatott patkányokon, a hatóanyag szubkután vagy orális beadása után az Arndts által leírt eljárással (lásd fent) határoztuk meg, és a kísérleti anyagok hatóerejét Hso értékben adtuk meg, ez az érték annak a dózisnak felel meg, amely 30 mg/kg szubkután beadott izoprenalin által előidézett miokardiális radiokalcium-felvételt 50%-ban gátolja. Ennél a kísérletnél a megvizsgált új vegyületek sokkal hatásosabbnak mutatkoztak, mint az ismert kereskedelmi termék, a nifedipin. A szívre gyakorolt védóhatást intravénás, szubkután vagy orális beadással előidézhetjük. Orális beadás esetében a dózis 2- -200 mg egyszeri dózis. Terápiás felhasználásra az új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti töltő- vagy hordozóanyagokkal, szaporitóanyagokkal, a szétesést elősegítő anyagokkal, kötőanyagokkal, sikositó-, sűrítő- vagy hígítószerekkel keverjük. Megfelelő gyógyszerészeti készítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, kanalas orvosságok, emulziók vagy diszpergálható porok. A készítményekhez kivánt esetben más, ismert hatóanyagokat, például szaluretikumokat, diuretikuraokat és/vagy magas vérnyomás elleni szereket adhatunk. Megfelelő tablettákat előállíthatunk például úgy, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például iners higitószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, a szétesést elősegítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosító anyagokkal, Így magnézium-sztearéttal vagy talkummal és/vagy depohalás elérésére szolgáló szerekkel, igy karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy poüvinil-acetáttal keverjük. A tabletták több rétegből is állhatnak. Drazsékat előállíthatunk úgy, hogy a tablettákhoz hasonlóan előállított magokat bevonjuk a drazsék bevonásához általában szokásos szerekkel, például a kollidonnal vagy sellakkal, gumiarábikummal, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral. Depohatás elérésére vagy inkompatibilitások elkerülésére a magok több rétegből is állhatnak. Hasonlóképpen több rétegből állhat a drazsé bevonata is depohatás elérésére, amelyhez a tablettánál említett segédanyagok alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyagokat vagy hatóanyagkombinációkat tartalmazó kanalas orvosságok tartalmazhatnak még édesítőszert, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamit izjavító, például aromaanyagokat, igy vanillint vagy narancskivonatot, továbbá tartalmazhatnak még szuszpendáló segédanyagokat vagy sűritószereket, igy nátrium-karboximetil-cellulózt, nedvesitöszereket, igy például alifás alkoholok és etilénoxid kondenzációtermékeit vagy védőanyagokat, igy p-hidroxi-benzoátokat. Az injekcióoldatokat a szokásos módon állítjuk elő, például konzerválószerek, így p-hidroxi-benzoátok vagy stabilizátorok, igy az etiléndíamin-tetraecetsav alkálisói és megfelelő oldásközvetítők hozzáadásával, és injekciós üvegekbe vagy ampullákba letöltjük. Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat iners hordozóval, igy tejcukorral vagy ízorbilta) keverjük és zselalinkapszulákha kapszulázzuk. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. i. példa N-{N-[1 -(S )-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2- -c)piridin-4(S)-karbonsav-dihidroklorid a) N-(l-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-Ne-terc-butil-oxi-karbonil-lizin 247,5 g £2-oxo-4-fenil-vajsav-etil-észter és 74,2 g N -terc-butil-oxi-karbonil-L-lizin 1800 ml 50%-os etanollal készített oldatához 3.5 óra alatt 300 ml etanolban oldott 37,7 g nátrium-ciano-bór-hidridet csepegtetünk, és az oldatot 12 órán ét szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt vákuumban lepároljuk, a vizes fázis pH-értékét 1 n nétrium-hidroxiddal 9-re beállítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Ezután a vizes fázis pH-értékét 1 n sósavval 4-re beáilitjuk és etil-acetáttal háromszor extrahéljuk. Az egyesitett etil-acetétos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 116 g halványsárga olajat kapunk. A kitermelés 88%. b) N-{N-[l(S)-Etoxi-karbonil-3-fenil-propill-L-N^-terc-butil-oxi-karbonil-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4(S)-karbonsav-terc-butil-észter 4,3 g N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)~ -L-N£-Lerc-butil-oxi-karbonil-lizin, 3,3 g 4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4-karbonsav-terc-butil-észter, 2,1 g 1-hidroxi-benztriazol és 2 ml trietil-amin 40 ml tetrahidrofurénnal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatához 3.5 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet 1 órán ét 0 °G-on és 12 órán ót szobahőmérsékleten keverjük, majd megszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk, a maradékot etij-acetóttal felvesszük, egymás után 10‘3 n sósavval, kálium-hidrogén-karbonót-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az igy kapott olajat kovasavgélen (futtató oldószer etil-acetát/n-hexán, 1:1) kromatografsl-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
